Objetivo gen del cáncer MCL1

Abril 2, 2016 Admin Salud 0 11
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Un equipo de investigación que cuenta con uno de los genes más frecuentemente alteradas en el cáncer ha sentado una base fundamental para la comprensión de este gen que podría señalar el camino para el desarrollo de fármacos contra. Un reciente estudio de la genética del cáncer señaló el gen MCL1, que codifica una proteína que ayuda a mantener vivas las células. Una nueva investigación identifica compuestos que inhiben la actividad de MCL1 y destaca un gen compañero importante que predice si un tumor depende MCL1 para la supervivencia. En conjunto, estas herramientas sugieren un camino a nuevas terapias dirigidas a MCL1.

"No estaba inmediatamente claro que MCL1 era una atractiva diana terapéutica en el cáncer", dijo Todd Golub, director del Programa de Cáncer en el amplio y Charles A. Dana Investigador en Genética del Cáncer Humano en el Instituto del Cáncer Dana-Farber. Golub es también profesor de la Escuela de Medicina de Harvard y un investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Pero una vez que se dio cuenta de que MCL1 era algo que queríamos para apagar en las células tumorales, nos enfrentamos a dos problemas adicionales: no sabíamos que los tumores dependen de ella para su supervivencia y no había un camino obvio para el descubrimiento de fármacos . Este documento aborda estos desafíos ".

En un artículo publicado en la edición de abril de la revista Cancer Cell, Golub y sus colegas del Instituto Broad y Dana-Farber identifican varios compuestos químicos que aplacar la expresión de la MCL1 gen y describen la relación entre MCL1 y su gen pro-supervivencia, BCL-XL. El equipo de investigación apalancadas varios recursos críticos del Instituto Broad, incluyendo la reciente publicación de la línea celular de cáncer Encyclopedia (CCLE) y la capacidad de detección de RNAi, para entender mejor cómo dirigir MCL1.




MCL1 se amplifica frecuentemente en tumores humanos, lo que significa que múltiples copias del gen están a menudo presentes en los tumores. El equipo de investigación suprimida MCL1 en líneas de células tumorales, lo que les permite determinar qué MCL1 dependía para su supervivencia. Luego, los investigadores buscaron una firma genética que predice con exactitud que las líneas celulares dependían MCL1 para la supervivencia. El gen BCL-xL, otro gen protector contra la muerte celular, era claramente el mejor predictor. En su presencia, las células cancerosas pueden sobrevivir incluso cuando MCL1 está apagado.

"Es gratificante no sólo para BCL-xL fue un claro ganador como marcador predictivo, sino también porque codifica una proteína en la misma ubicación que MCL1", dijo Guo Wei, primer autor del artículo. Wei es un investigador en el Instituto Broad e investigador en pediatría en el Dana-Farber. "No es justo estadísticamente - también tiene sentido en biología."

BCL-XL fármacos dirigidos se encuentran actualmente en ensayos clínicos. El nuevo estudio predice que en las células cancerosas en el que ambos genes son altamente expresado, las terapias de combinación dirigidos ambos genes podrían ser eficaces en el tratamiento de cáncer.

Los investigadores también probaron casi 3.000 compuestos químicos, en busca de los que fuera la expresión de MCL1. Uno de los compuestos que esta pantalla se reveló la triptolida compuesto natural. Para averiguar cómo triptolide tiene su efecto, los investigadores recurrieron a otro recurso creado Amplio-: el mapa de la conectividad, los investigadores de bases de datos se pueden utilizar para conectar fármacos, genes y enfermedades.

"Con base en el Mapa de Conectividad, triptolide parece ser un inhibidor del clásico de la transcripción, en que debe apisonar la expresión de todos los genes", dijo Wei. "Sin embargo, afecta desproporcionadamente MCL1. Si le das una dosis del inhibidor de la transcripción, la mayoría de las transcripciones de genes a disminuir a un ritmo suave, pero los niveles de MCL1 una fuerte disminución."

Los inhibidores de la transcripción como triptolide pueden ser herramientas útiles para sondear la biología MCL1, pero las tensiones Golub que también se requieren específica, terapias dirigidas para MCL1. "Utilizamos enfoques genómicos química inteligente como para encontrar una manera de inhibir MCL1, pero aún más los resultados de nuestro deseo de encontrar inhibidores más específicos de moléculas pequeñas MCL1" Golub, autor principal del estudio, dijo.

"El trabajo sugiere un camino para el desarrollo clínico de un inhibidor MCL1", dijo Wei. "Un número de fármacos contra el cáncer actualmente en uso tiene el efecto de apagar la expresión MCL1. Nuestro estudio sugiere que estamos empezando a tener una idea de qué tipos de cáncer pueden ser más sensibles a estos fármacos. Y, como nuevo MCL1 - medicamentos específicos se han desarrollado, este estudio sugiere la población de pacientes a centrarse en los ensayos clínicos ".

Este trabajo fue apoyado por el NIH subvención CA068484 P01 y 5U54CA112962, los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica, y por una beca postdoctoral de la Fundación para la Investigación del Cáncer Damon Runyon. Otros investigadores que contribuyeron a este trabajo incluyen Adam A. Margolin, Leila Haery, Emily Brown, Lisa Cucolo, Bina Julian, Shyemaa Shehata, Andrew L. Kung, y Rameen Beroukhim.

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