Paisaje VIH patógena: cientos de enlaces entre proteínas humanas y virales identificados en el trabajo que pueden revelar nuevas dianas farmacológicas

Abril 7, 2016 Admin Salud 0 0
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Exploró esta semana en-back-to-back artículos en la revista Nature, la encuesta revela un paisaje en el que el puñado de patógenos de las proteínas del VIH hace cientos de conexiones físicas con proteínas humanas y otros componentes dentro de la célula.

En un artículo, el equipo detalla 497 este tipo de conexiones, sólo un puñado de los cuales habían sido previamente reconocido por los científicos. La interrupción de estas conexiones puede interferir con el ciclo de vida del VIH, y la existencia de tantas nuevas conexiones sugiere que puede haber diferentes maneras de dirigir el virus.




"Hemos identificado nuevos objetivos de medicamentos?" Dijo Nevan Krogan, PhD, quien dirigió la investigación. "Creo que tenemos."

Krogan es profesor asociado de Farmacología Celular y Molecular en la UCSF y una sucursal del Instituto de California para cuantitativos Biosciences (QB3). Él es también un miembro de la facultad en la UCSF afiliados J. David Gladstone Institutos en San Francisco. Basándose en la experiencia de varios laboratorios que son líderes mundiales en este campo de investigación, Stefanie Jager, el autor principal del laboratorio Krogan, ha colaborado con muchos otros laboratorios de la Escuela de UCSF de la Medicina y la Escuela de UCSF de Farmacia - incluyendo los de Andrej Sali Alan Frankel, Charles Craik, Alma Burlingame, Ryan Hernández y Tanja Kortemme - para hacer un análisis global.

En un documento complementario, Krogan y colaboran laboratorios de John Bruto (UCSF) y Reuben Harris (Universidad de Minnesota) han estudiado este tipo de conexión en detalle. Ellos encontraron que una proteína llamada Vif de VIH hace una conexión física con una proteína humana llamada CBF-β, el secuestro de su función. Este virus estipula que esa actuación de la función, dijo Krogan, lo que sugiere que interrumpir la conexión puede ser un camino viable para diseñar nuevas terapias contra el VIH/SIDA.

"Este es un buen ejemplo de cómo los estudios biofísicos pueden mejorar nuestra comprensión de la enfermedad y señalar el camino para la exploración de posibles dianas terapéuticas", dijo Judith H. Greenberg, PhD, director del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (NIGMS).

NIGMS y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), ambos componentes de los Institutos Nacionales de Salud, financiado parcialmente este trabajo a través de tres grandes subvenciones programa de biología estructural y sistemas de UCSF - llamado HARC (accesorios Complejos VIH y Regulatorios ) (PI: Alan Frankel, UCSF), PISTA (Innata Redes Equipo VIH) (PI: John Young, Salk Institute) y el Centro de Sistemas y Biología Sintética (PI: Wendell Lim, UCSF). El trabajo también fue financiado por el NIH Centro Nacional de Recursos para investigación, QB3 ya través de una beca de Searle y Keck Young Investigator Award. Muchos investigadores también están asociados con los patógenos de acogida del Centro de Circuito en la UCSF.

"Estas cartas representan un verdadero esfuerzo de colaboración de muchos grupos diferentes de diferentes universidades", dijo Krogan, "El carácter multidisciplinar de este trabajo es esencial si queremos hacer frente a los problemas de esta magnitud".

Apertura de puertas a Diseño de Fármacos VIH

Entender los detalles de cómo el VIH en las células humanas y para encontrar maneras de interferir con los procesos que son dos de las cuestiones centrales científicos comienzan con el diseño de fármacos para el tratamiento de personas que viven con el VIH/SIDA.

El virus es pequeño y tiene sólo una pequeña cantidad de material genético en su genoma - aproximadamente 10.000 veces menor que la del ADN del genoma humano. Cuando las células humanas típicas pueden incluir miles de proteínas diferentes, el VIH lleva menos de 20 de. Una vez dentro de una célula humana, sin embargo, el virus se basa en gran medida en la maquinaria molecular encontrado allí existente, secuestrar la función de algunas proteínas humanas, el cierre de los demás y subvertir aún más.

VIH es notablemente eficaz en este. En los últimos 30 años, el virus ha infectado a decenas de millones en todo el mundo. La Organización Mundial de la Salud estima que alrededor de 34 millones de personas viven actualmente con el virus VIH y que ya ha realizado cerca de 25 millones de vidas.

Una de las más grandes historias de éxito en las últimas décadas ha sido el desarrollo de potentes fármacos antirretrovirales que bloquean la acción de varias proteínas virales esenciales para el ciclo de vida del VIH. Desde 1990, el tratamiento estándar para las personas con VIH/SIDA es una terapia que combina muchas de estas drogas. La disponibilidad de estas combinaciones de drogas en todo el mundo ha permitido a millones de personas con la enfermedad viven más tiempo.

El estudio llevó UCSF ha proporcionado la más completa y detallada hasta la fecha de todas las interacciones VIH tiene con células humanas que infecta, e identificar estas interacciones podrían llevar al desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la enfermedad.

497 de las interacciones específicas entre el VIH y las proteínas humanas descubiertas en el nuevo puesto de trabajo, sólo 19 de ellos han sido reportados previamente. ¿Cómo se explica la discrepancia, Krogan dijo, es que este fue el primer estudio que buscar estas interacciones a nivel global e imparcial - a diferencia de estudios anteriores, que eran más centrado. El trabajo implicado VIH expresando cada proteína en una serie de células humanas, tirando de estas proteínas virales de las células, análisis de los mismos por un método conocido como la espectrometría de masas y mirando proteínas humanas asociadas.

Para ilustrar la importancia potencial de estas nuevas asociaciones, Krogan y sus colegas exploraron una de ellas en profundidad en el segundo documento: una asociación entre una proteína del VIH llamada Vif y CBF-β, una proteína humana.

Vif es conocido para apuntar para la degradación del factor de restricción APOBEC3G, un factor del huésped que protege las células de la infección por VIH. Krogan y sus colegas muestran que el factor de transcripción CBF-β asociado con Vif y es necesario para Vif para contrarrestar APOBEC3G. Anteriormente nadie había conocido CBF-β colaborado con Vif jugar ese papel, Krogan dijo, e interfiriendo con esta asociación puede ser una manera de bloquear el virus. En última instancia, si los científicos pueden diseñar compuestos que hacerlo con seguridad y eficacia, los compuestos que podrían servir de base para un nuevo tipo de tratamiento del VIH/SIDA.

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