Papel de la fusión génica en el cáncer de próstata: mutación encontrada en la mitad de todos los cánceres de la próstata puede conducir al desarrollo de enfermedades

Marcha 30, 2016 Admin Salud 0 10
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Hasta la mitad de todas las células de cáncer de próstata tienen un reordenamiento cromosómico que se traduce en un nuevo gen "fusión" y la formación de su proteína única - pero nadie sabía que la alteración promueve el crecimiento del cáncer. Ahora, los investigadores de Weill Cornell Medical College han descubierto que en estas células tumorales, la arquitectura de ADN 3-D, envuelto en una bola conocida como cromatina, se deforma de tal manera que un cambio ha sido expulsado de miles de genes, dando vuelta o desactivar para promover anormal, crecimiento incontrolado. Los investigadores también encontraron que las nuevas translocaciones cromosómicas forman, desestabilizando aún más el genoma.

Estos resultados, publicados en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), es el primero en mostrar cómo esta mutación cromosómica probablemente contribuye al desarrollo temprano del cáncer de próstata - y sugiere un modelo de cómo otras translocaciones cromosómicas, común a muchos tipos de tumores, están vinculados a la formación y el crecimiento del cáncer.

"Este es probablemente un fenómeno que ocurre en muchos tipos de cáncer cuando los genes de fusión oncogénico se expresan excesivamente", dice el autor principal del estudio, el Dr. Mark A. Rubin, The Homer T. Hirst Profesor de Oncología en Patología y vicepresidente de la patología experimental en el Weill Cornell Medical College.




Dr. Rubin añade que si una proteína oncogénica que tiene el poder de encender el interruptor de miles de genes, un nuevo tratamiento puede ser capaz de convertir ese interruptor. "Si entendemos cómo funciona, entonces podríamos ser capaces de pedir prestado ese truco para apuntar muchos genes simultáneamente. Este descubrimiento podría celebrar una gran promesa para el tratamiento del cáncer", dice.

El estudio se suma a la creciente comprensión de cómo remodelación de la cromatina regula los genes relacionados con el cáncer, dice el autor principal del estudio, el Dr. David S. Rickman, profesor asistente de patología y medicina de laboratorio en el Weill Cornell Medical College. Genoma de ADN, junto con proteínas especializadas, debe ser empaquetado en el haz de la cromatina de modo que pueda encajar dentro del núcleo de una célula, y cuando los genes que se expresan, la cromatina se abre un poco, lo que permite la transcripción. Nuevas evidencias sugieren que, dentro de este paquete, el genoma está organizado de acuerdo a una arquitectura de 3-D no-caso-ensamblado de los centros y ámbitos que afectan a cuándo y dónde los genes individuales están encendidos.

Este estudio muestra la proteína oncogénica ERG, producida por la fusión de genes ETS cáncer de próstata, se une a sitios específicos en el genoma, que entonces fuerza la arquitectura 3-D del genoma a cambiar dramáticamente, creando diferentes centros y dominios, dice el doctor Rickman. Esto da lugar a translocaciones cromosómicas adicionales, así como una expresión coordinada de genes conocidos por ser relevante para el cáncer de próstata agresivo, dice.

La investigación muestra cómo la regulación genética compleja que realmente es y cómo las distorsiones en este proceso pueden conducir al cáncer, dice el Dr. Rubin, quien también es profesor de patología y medicina de laboratorio y profesor de patología en urología en el Weill Cornell Medical College .

"Solíamos pensar que todo lo relacionado con la expresión de genes fue lineal, que dio en el gen promotor es justo al lado de ella", dice. "Ahora estamos empezando a comprender que lo que sucede en el espacio 3-D de ADN estrechamente liado también es importante - cómo el ADN se abre y se somete a cambios que convierten eficientemente conjuntos completos de genes que no se encuentran en cualquier lugar cerca El uno al otro ".

Se necesita un pueblo - los científicos

El logro de estos resultados requiere un equipo de colaboración de científicos, dice el Dr. Rubin, quien co-descubrió el gen de fusión ETS. Para este proyecto, buscó la experiencia del Dr. Rickman y elemento Dr. Olivier, profesor asistente en el Departamento de Fisiología y Biofísica y profesor asistente de genómica computacional en el Instituto de Biomedicina Computacional en el Weill Cornell Medical College, y un co-autor del artículo. Dr. Element y su laboratorio siempre que la experiencia en biología computacional y análisis matemático necesario para interpretar los datos complejos producidos por los experimentos realizados por el Dr. Rickman, su laboratorio y los miembros del laboratorio Rubin.

Junto a ellos estaban otros nueve científicos del Weill Cornell Medical College, y dos desde el Monte Sinai School of Medicine.

Dr. Element, Dr. Rickman y sus colegas de laboratorio utilizado numerosas técnicas para comprender el efecto de la oncoproteína ERG. Se utilizó por primera vez una técnica experimental llamado Hi-C para consultar las interacciones de la cromatina en todo el genoma. "Las interacciones de la cromatina son inherentemente complejos y es fácil ver por qué esto es así," dice el Dr. elemento. "Hay alrededor de 25.000 genes conocidos en el genoma humano por lo que no son, quizás 25.000 x 25.000 interacciones entre genes - es decir 625 millones -. Y que sólo roza la superficie"

Para hacer frente al gran volumen de datos que los investigadores necesitan para desarrollar nuevos métodos estadísticos para detectar interacciones de la cromatina y los cambios que se producen al ERG se expresa excesivamente.

Así que para entender por qué estos cambios de interacción cromatina se produjeron en el primer lugar - lo que es que ERG hace para generar nuevas interacciones o derogar las existentes - han llevado a cabo experimentos adicionales, que producen aún más datos. Utilizaron una técnica llamada chip-ss mapear en qué parte del genoma ERG gusta atar y, a continuación, utilizan la herramienta de RNA-Seq para determinar qué genes se expresan o apagar cuando ERG está presente.

Se tardó más análisis para identificar los genes y las regiones en el genoma cuyos patrones de interacción cambió cuando ERG fue sobreexpresado más. Finalmente, llegaron a lo que el Dr. elemento llama una revelación impactante: "ERG se une muy a menudo cerca de los genes cuyos patrones de interacción cambiar más, lo que indica que ERG interacción promedio directa mediante la unión a estas regiones."

Luego, los investigadores encontraron que los genes cuya expresión se colectivamente aumento o apagado, y que fueron involucrados en las interacciones de la cromatina, fueron aquellos que están involucrados en la invasión de células, una característica clave de cáncer de próstata agresivo. "Por lo tanto, pensamos que ERG puede contribuir al fenotipo cáncer de próstata mediante la reordenación de las interacciones de la cromatina para promover la expresión de estos genes clave malignidad", dice el Dr. elemento.

ERG también parece empujar la formación de nuevas translocaciones cromosómicas, dice. "Esto es emocionante porque apunta a un papel no-transcripcional completamente nuevo para ERG en el cáncer", dice el Dr. elemento. "Creemos que es posible que muchos genes como ERG - que se unen al ADN -. Ellos pueden promover la formación de nuevas alteraciones genéticas reordenando las interacciones de la cromatina"

Dr. Rickman está de acuerdo, "Estos resultados van más allá del contexto de la próstata como muchas conduce lesiones genéticas en otros tipos de cáncer implican la expresión anormal de factores de transcripción debido a alteraciones genómicas."

Los investigadores están llevando a cabo estudios para desentrañar el mecanismo que explica estos cambios arquitectónicos. "Lograr esto proporcionará una nueva comprensión del cáncer y las nuevas formas de tratar y prevenir su progresión", dice el Dr. Rickman.

El trabajo fue apoyado por una beca de un Departamento de Defensa de la Nueva Premio Investigador, una Fundación Nacional de Ciencias Career Grant, los Institutos Nacionales de la Salud Instituto Nacional del Cáncer de Grant de Estados Unidos y por el Consorcio de Cáncer Starr.

Otros co-autores son el Dr. David T. Soong, Benjamin Moss, Dr. Juan Miguel Mosquera, Jan Dlabal, Dr. Stйphane Terry, Teresa Y. MacDonald, la doctora Karen Bunting, Dr. Francesca Demichelis y el Dr. Ari M . Melnick del Weill Cornell Medical College; y Joseph Tripodi y el Dr. Vesna Najfeld desde el Monte Sinai School of Medicine.

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