Poderoso método de velocidades del cáncer de descubrimiento de fármacos revelado

Mayo 4, 2016 Admin Salud 0 5
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Un camino que puede contener un gran potencial es el desarrollo de fármacos que interfieren con las interacciones entre las proteínas, que a menudo se interrumpen durante la formación y propagación del cáncer. Descifrar estas interacciones, sin embargo, ha sido difícil y lleva mucho tiempo, dando lugar a dudas sobre la viabilidad de este enfoque como una vía a nuevas terapias.

Ahora, los científicos han desarrollado un Salk altamente sensible, nuevo método que les permite detectar interacciones transitorias de proteínas que desempeñan un papel crítico en el desarrollo de muchas enfermedades incluyendo el cáncer. El enfoque, publicado el 20 de noviembre en los teléfonos de informe, podría acelerar enormemente la identificación de muchas nuevas posibles dianas de medicamentos y proporcionar una plataforma para detectar el instante en gran necesidad de nuevos candidatos a fármacos que interrumpen las interacciones de proteínas anormales.




"El número de funciones de las proteínas que están dirigidos actualmente por medicamentos es muy pequeño en comparación con el número total de interacciones entre proteínas que podrían ser objeto de beneficio terapéutico", dice Geoffrey Wahl, profesor del Laboratorio de Expresión Génica, Salk. "Si somos capaces de romper la tuerca de la detección de drogas que interrumpen la proteína-cáncer relevante, esto será un gran paso adelante y podría tener implicaciones para muchos otros campos."

Yao-Cheng Li, un miembro del personal científico en el laboratorio de Wahl y primer autor del nuevo documento, explica que su método se centra en uno de los dos tipos de interacciones proteína-proteína. "Un tipo genera complejos de proteínas muy estables que permanecen juntos", dice. "Pero muchas otras proteínas muestran un tipo touch-and-go de la interacción - se unen, entonces vendrá abajo Y 'interacciones recientes que han sido los más difíciles de detectar.".

Para ayudar a visualizar estas breves, interacciones transitorias, Li y Wahl volvieron a una molécula llamada luciferasa, una enzima que genera la bioluminiscencia del tipo utilizado por las luciérnagas para hacer sus cuerpos brillan. Los científicos adaptaron un método antiguo en el que la luciferasa se divide por la mitad para hacer dos fragmentos no funcionales. Los científicos unidos a cada mitad de la luciferasa de dos proteínas de interés de una manera que si las proteínas se asocian para cualquier período de tiempo, luciferasa dos mitades se juntan y emiten luz. El secreto para el nuevo método es en muchos ajustes y mejoras que Li añadido al sistema, que está simbolizado por las cartas que él y Wahl aplicar el método - ReBiL - indicando "recombinasa mejoró bi-molecular complementación luciferasa."

"Funciona como una bombilla y una lámpara", dice Wahl, quien es también el propietario de Daniel y Martina Lewis Presidente de Salk. "Ninguno de ellos sin el otro. El método ReBiL proporciona una manera muy rápida y fácil de ver si la bombilla encajará en el zócalo de la lámpara."

Para probar el método, Wahl y Li aplican a la interacción entre dos proteínas, Ube2t y FANCL, que ha sido muy difícil de observar y nunca se habían visto en células de mamíferos que viven. Estas proteínas son importantes porque están implicados en la capacidad de la célula para detectar y reparar el daño del ADN, una función que se interrumpe a menudo en la enfermedad. Las mutaciones en FANCL, por ejemplo, causan trastornos de la sangre y la gente dispone raros al cáncer. La capacidad de ReBiL para revelar la reacción sigiloso FANCL-Ube2t sugirió el método podría ser una poderosa técnica para observar otras interacciones de unión similar.

Científicos Salk utilizan entonces ReBiL estudiar un objetivo prometedor para el cáncer, la interacción entre el p53 y proteínas Mdm2. La función de p53 se ve afectada en casi todos los tumores y, en muchos tipos de cáncer, también Mdm2 impide la función de p53 correctamente. Por lo tanto, un objetivo fundamental de los científicos de cáncer ha sido el desarrollo de fármacos que previenen Mdm2 de la unión a p53 y, a continuación, activar p53 para matar las células cancerosas.

Wahl, Li y sus colegas utilizaron ReBiL confirmar que algunos fármacos funcionan según lo previsto para evitar Mdm2 de la unión a p53. Por otro lado, cuando se aplica su método a una nueva clase de medicamentos llamados péptidos prometedor grapadas, encontraron que las drogas tenían dificultades para ingresar células y tenía la capacidad inesperada y no deseada para matar las células por los agujeros de perforación en su capa protectora ( la membrana). A pesar de gastar millones de dólares para desarrollar estos medicamentos, este efecto secundario peligroso no se observó debido a que los métodos anteriores no lo revelan. ReBiL proporciona una forma rápida y fácil de tratar de mejorar péptidos grapados para que puedan entrar en la célula, se unen a sus objetivos y matar a las células mediante específicamente han sido diseñados para su uso.

El hecho de que ReBiL se puede utilizar para estudiar las células de vida (a diferencia de muchos métodos de edad, utilizando proteínas aisladas de células para determinar sus interacciones) hace que una forma ideal para observar estos efectos secundarios inesperados y para cambiar medicamentos para eliminar , dice Wahl.

"Creemos que el método ya es tan bueno y tan versátil que ya estamos aplicando a muchas preguntas diferentes", dice Wahl. "Él tiene muchas aplicaciones para entender crecimiento vías y la comprensión de los procesos críticos que deben conducir a la identificación de los objetivos necesarios para el desarrollo de nuevas terapias reguladoras. Como era de esperar, en muchos campos académicos, así como las empresas que ya han mostrado interés."

Wahl y Li imaginan ReBiL utilizado en el futuro para descubrir nuevas interacciones entre proteínas que podrían servir como cáncer de dianas de medicamentos, además de ser utilizado en sistemas robóticos para identificar fármacos que alteran las interacciones proteína. También proporcionan para el uso de la tecnología para evitar los efectos de ancho ya han identificado péptidos grapados.

Alan Saghatelian, profesor en los laboratorios de la Fundación Clayton para Péptido Biología de Salk dice ReBil es una nueva e importante plataforma de tecnología para los científicos. "Esto tendrá un gran impacto en el desarrollo de nuevos medicamentos y el descubrimiento de nuevos mecanismos biológicos", dice Saghatelian, que no participó en el estudio. "Los resultados demuestran el valor de este enfoque en fármacos candidatos prioritarios y comprensión de los mecanismos de acción de los fármacos."

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