Premio Nobel descubre proteína antidepresivo en cerebro de ratón

Mayo 17, 2016 Admin Salud 0 8
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Una proteína que parece ser crucial en la depresión de elevación ha sido descubierto por un investigador Premio Nobel financiado por los Institutos Nacionales de la Salud Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH).

"Los ratones deficientes en esta proteína, llamada p11, pantalla comportamientos similares a la depresión, mientras que aquellos con cantidades suficientes se comportan como si hubieran sido tratados con antidepresivos", explicó Paul Greengard, Ph.D., un neurocientífico de la Universidad Rockefeller quien recibió el 2000 Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos sobre el funcionamiento de este tipo de sistemas de señalización neuronal. Él y sus colegas encontraron que p11 parece que ayuda a regular la señalización de mensajero químico serotonina en el cerebro, un objetivo clave de los antidepresivos, que estuvo implicado en los trastornos psiquiátricos como la depresión y los trastornos de ansiedad. Ellos informan sobre sus hallazgos en el 6 de enero de 2005 de la Ciencia.

Las células del cerebro se comunican a través de mensajeros que secretan, como la serotonina, que se unen a receptores localizados en la superficie de la célula receptora. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), medicamentos comúnmente recetados para la ansiedad y la depresión, para compensar la reducción de la señalización de la serotonina, aumentando los niveles de serotonina y la unión a receptores. Estudios previos han sugerido que los receptores de serotonina son esenciales en la regulación de los estados de ánimo y en la mediación de los efectos de los ISRS, pero dada la complejidad del sistema de la serotonina, exactamente cómo estos receptores trabajo sigue siendo un misterio.




Para explorar cómo un receptor de serotonina en particular (5-HT 1B) funciones, Greengard y sus colegas realizaron pruebas para determinar qué proteínas interactúan con estos receptores en las células cerebrales. Ellos encontraron que el 5-HT 1B interacciona con p11, y de acuerdo con Greengard, p11 tiene un papel en el reclutamiento de los receptores a la superficie celular donde son más funcional.

Este descubrimiento ha llevado a los investigadores a sospechar que los niveles de p11 pueden estar directamente involucrados en el desarrollo de la depresión, la ansiedad y las enfermedades psiquiátricas similares pensado para involucrar a los receptores de serotonina defectuosas. Para probar esta idea, los investigadores examinaron los niveles de p11 en el cerebro de los humanos y los ratones deprimidos "indefenso", considerado un modelo de la depresión, ya que muestran comportamientos similares a los de los humanos deprimidos. Ellos compararon los dos grupos de ratones a un hombre no deprimidos y control. Los niveles de p11 fueron sustancialmente menores que en los seres humanos y los ratones deprimidos indefensa, lo que sugiere que los niveles de p11 alterada pueden estar involucrados en el desarrollo de los síntomas de la depresión-como.

Los investigadores también examinaron el efecto de los tratamientos diseñados para impulsar los sistemas de serotonina débiles en los niveles de p11 en las células del cerebro mediante la administración a ratones de dos tipos de antidepresivos tricíclicos - un, un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) - y la terapia electroconvulsiva (ECT).

"Estas tres formas diferentes de tratar la depresión todos causaron un aumento en la cantidad de p11 en el cerebro de estos ratones", dijo Greengard. "Todos ellos trabajan de manera totalmente diferente, pero en todos los casos que han causado el mismo cambio bioquímico. Así, es bastante convincente de que la p11 se asocia con la principal acción terapéutica de los fármacos antidepresivos."

Dado que se encontró que los seres humanos y los ratones con síntomas de depresión a tener niveles sustancialmente más bajos de p11 en las células del cerebro en comparación con animales no deprimidos, Greengard y sus colegas la hipótesis de que si los niveles de p11 se incrementaron, ratones mostraría conductas de tipo antidepresivo, y si p11 se redujeron, los ratones podrían presentar síntomas de depresión similar.

Como hipótesis, los ratones con genes sobreexpresados ​​P11, en comparación con los ratones control, habían aumentado la movilidad en una prueba que se utiliza para medir la actividad antidepresiva similar. También tenían la mayoría de los receptores 5-HT1B en la superficie celular que eran capaces de aumento de la transmisión de serotonina.

Lo contrario ocurrió cuando los investigadores eliminaron molecularmente el gen p11 en ratones. En comparación con los ratones de control, los ratones knock-out tenían menos receptores en la superficie celular, la señalización de la serotonina, una capacidad de respuesta inferior a dulce recompensa, y eran menos móviles, comportamientos que se consideran como la depresión. Además, los receptores de 5-HT 1B de ratones knockout p11 eran menos sensibles a la serotonina y los fármacos antidepresivos en comparación con los de los ratones de control, lo que implica más p11 en la acción principal de los fármacos antidepresivos.

"Las manipulaciones que son antidepresivos en sus actividades han aumentado el nivel de la proteína y los que están reduciendo depresivo", dice Greengard. "Parece que los medicamentos antidepresivos necesitan incrementar los niveles de p11 con el fin de lograr su efecto." Los estudios futuros deben aclarar exactamente cómo los antidepresivos aumentan los niveles de esta molécula, agregó.

Otros participantes en el estudio: Para Svenningsson, Ilan Rachleff, Marc Flajolet, la Universidad Rockefeller; Karima Chergui, Xiaoqun Zhang, del Instituto Karolinska; Malika El Yacoubi, Jean-Marie Vaugeois, Facultad de Medicina y Farmacia, Rouen Cedex, Francia; George G. Nomikos, Eli Lilly and Company.

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