Primo conocido de una proteína arroja luz sobre ligada gota su pariente

Marcha 23, 2016 Admin Salud 0 12
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Científicos de Johns Hopkins han descubierto cómo una mutación ligada gota genética contribuye a la enfermedad: causando un fallo en una célula de la bomba que libera un ácido de residuos producto de la corriente de la sangre. La comparación de esta proteína de la bomba ligado a una proteína implicada en la fibrosis quística, los investigadores también han identificado un compuesto que, en parte reparación de la bomba en pruebas de laboratorio.

La mutación en cuestión, conocido como Q141K, resulta de la simple intercambio de un aminoácido con otro, pero evita que la proteína ABCG2 a bombear ácido úrico residuos de la sangre y la orina. Una acumulación de ácido úrico en la sangre puede conducir a la cristalización en las articulaciones, especialmente en el pie, causando la gota extremadamente doloroso.

"La proteína en la que se produce la mutación, ABCG2, es mejor conocido por su trabajo como contraproducente en pacientes con cáncer de mama, donde las drogas las bombas contra el cáncer a las células cancerosas que están tratando de matar", dice William Guggino, Ph.D ., profesor y director del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "En las células de riñón, sin embargo, ABCG2 es crucial para obtener el ácido úrico del cuerpo. Lo que entendemos es exactamente cómo una mutación genética que causa la gota inhibir la función de ABCG2."




Una descripción del trabajo con efectos Q141K a nivel celular se ha publicado en línea el 26 de marzo en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

La gota afecta 2-3 por ciento de los estadounidenses, aproximadamente 6 millones de personas. Por lo general, los ataques repentinos de dolor, a menudo en la articulación de la base del dedo gordo del pie y, a menudo en las primeras horas de la mañana, cuando la temperatura corporal es menor. Es sido apodado la "enfermedad de los reyes", porque por lo general el resultado de una dieta alta en purinas, la comida que sólo los reyes y otros nobles podían permitirse en grandes cantidades en los últimos años: las carnes rojas, vísceras, pescado azul y algunas verduras como espárragos y setas.

Mientras que la mayoría de gota se puede resolver cambios en la dieta, aproximadamente 10 por ciento de los caucásicos obtener el trastorno debido a que su proteína ABCG2 Q141K contiene la mutación. Este número es menor (alrededor del 3 por ciento) para los afroamericanos y mucho más alta (31 por ciento), para los asiáticos.

Guggino señala que el Q141K mutación ABCG2 conectado con la gota en el año 2008 a través de un extenso estudio genómico refiere, en parte, por Josef Coresh, MD, un experto en bioestadística y epidemiología en la Escuela de Salud Pública de la Universidad Johns Hopkins. En ese momento, el laboratorio Guggino estaba estudiando una proteína mutada con frecuencia en pacientes con transmembrana de la fibrosis quística regulador de la conductancia de la fibrosis quística, o CFTR. La estructura es muy similar a ABCG2 de CFTR, por lo Coresh sugirió que el equipo Guggino aplicar su conocimiento de CFTR para caracterizar ABCG2.

El primer equipo genéticamente diferentes tipos de estándares de células de mamífero para hacer versiones normales o mutantes de ABCG2. Las células con la proteína ABCG2 gen mutado ABCG2 contenían mucho menos que las células que la forma regular. Además, los investigadores encontraron que la mutación ha hecho que sea difícil para las moléculas ABCG2 para llegar a su lugar en la superficie celular. Desde ABCG2 bombas de moléculas dentro de la célula hacia el exterior, no es funcional, pero donde la superficie celular.

El equipo entonces bajó la temperatura a la que las células crecieron toma de ABCG2, y se encontró más ABCG2 mutante en la superficie celular. Guggino dice este hallazgo sugiere que la temperatura más baja se había estabilizado ABCG2 y ayudó a alcanzar su correcta conformación 3-D, porque las proteínas que no tienen la forma correcta es probable que se rompa en pedazos de reutilización, impidiéndoles para llegar a sus destinos finales.

Cuando ABCG2 y CFTR están alineados, sus estructuras son muy similares. De hecho, una de la mutación de la fibrosis quística más común, una deleción del aminoácido F508 CFTR, se alinea junto a la mutación en ABCG2 Q141K y provoca resultados similares en la ubicación y el procesamiento de la proteína.

Sabiendo que la eliminación en F508 CFTR crea inestabilidad en una cierta parte de la proteína, los investigadores introdujeron mutaciones adicionales destinadas a estabilizar inestable ABCG2 mutante Q141K de la región. Como era de esperar, se encontró que esta estabilización se ha incrementado la cantidad de ABCG2 en la superficie celular, lo que sugiere una vez más que ABCG2 había sido rescatado de la basura.

Para confirmar la participación del proceso de reciclaje, el equipo alimentó a las células de varias pequeñas moléculas conocidas para ayudar a prevenir la degradación de las proteínas mal plegadas. Una molécula, VRT-325, restaura parcialmente la actividad de CFTR. La misma molécula también fue capaz de aumentar la cantidad de ABCG2 mutante encontrado en las células y en su superficie, y para disminuir la cantidad de ácido úrico en las células, con lo que en el rango normal.

"Aunque hay muchas pruebas de laboratorio necesarias antes de los ensayos clínicos también se pueden diseñar, nuestros resultados representan un importante paso adelante en la comprensión de cómo esta mutación gota y encontrar un tratamiento", dice Guggino.

Otros autores del informe son Owen Woodward, Deepali Tukaye, Jinming Cui, Patrick Greenwell, Leeza Constantoulakis, Benjamin Parker, Anjana Rao y Peter Maloney de la Hopkins Escuela de Medicina de la Universidad John y Michael Kцttgen el Centro Médico Universitario de Friburgo.

Este trabajo fue apoyado por una subvención del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (R01DK32753).

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