Primo ketamina aumenta rápidamente la depresión sin efectos secundarios, según un estudio

Abril 1, 2016 Admin Salud 0 15
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Glyx-13, un primo molecular de ketamina induce resultados similares antidepresivos sin los efectos secundarios de los fármacos de la carretera, informó un estudio financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH), que fue publicado el mes pasado en Neuropsicofarmacología.

La depresión mayor afecta a alrededor del 10 por ciento de la población adulta y es la segunda causa principal de discapacidad en adultos en los Estados Unidos, según la Organización Mundial de la Salud. A pesar de la disponibilidad de varios tipos de antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), 30 a 40 por ciento de los adultos no responden a estos medicamentos. Además, los ISRS suelen tardar semanas de trabajo, lo que aumenta el riesgo de suicidio.

Coloque NMDA (N-metil-D-aspartato) moduladores del receptor. En 1970, los investigadores han relacionado los receptores en el aprendizaje y la memoria. Las compañías farmacéuticas y biotecnológicas en 1980 han intentado aplicar bloqueadores químicas de estos receptores como un medio para prevenir el accidente cerebrovascular. Pero bloquear estos receptores provocado el efecto contrario - --el aumento de las enfermedades cardiovasculares. Investigación en silencia hasta que un antagonista de los receptores de glutamato aprobado para la anestesia, y conocido en las calles como "Special K", la ketamina, fue noticia a principios de 2000. Los estudios clínicos han demostrado que el ser humano La ketamina puede evitar los síntomas de depresión mayor y trastorno bipolar dentro de 2 horas después de la administración y durar varios días. La ketamina está cargada de efectos secundarios graves, como la somnolencia excesiva, alucinaciones, comportamiento y abuso de sustancias.




"La ketamina ilumina el campo una copia de seguridad", dijo Joseph Moskal, Ph.D., un neurobiólogo molecular en la Universidad Northwestern y autor principal del estudio. "Nuestra drogas, Glyx-13, es muy diferente. No bloquee el receptor de canal de iones, lo que puede explicar por qué no tiene los mismos efectos secundarios."

El viaje Moskal con Glyx-13 nació de sus primeros días como un Senior Staff Fellow en el Programa de Investigación Intramural del NIMH. Mientras que en NIMH, ha creado moléculas específicas, anticuerpos monoclonales, para ser utilizados como sondas para entender nuevos caminos de aprendizaje y la memoria. Algunos de los anticuerpos que se han creado para receptores de NMDA. Cuando se trasladó a la Universidad de Northwestern, Moskal convierte anticuerpos de pequeñas moléculas de proteínas. Consta de sólo cuatro aminoácidos, Glyx-13 es una de estas moléculas.

Estudios previos habían sugerido que electrofisiológico y acondicionado Glyx-13, a diferencia de la ketamina, la memoria mejorada y el aprendizaje en ratas, particularmente en el centro de la memoria del cerebro o hipocampo. Glyx-13 también produjo efectos analgésicos. El uso de diferentes experimentos de comportamiento y equipo de investigación rata molecular Examinado Cuatro compuestos Moskal: Glyx-13, una forma inactiva, "codificado" versión de Glyx-13 que tuvo su amino reorganizado, ketamina, y la fluoxetina SSRI.

Los resultados del estudio

Actos Glyx-13 y ketamina producen rápido (1 hora) y largo plazo (24 horas) efectos de tipo antidepresivo en ratas. La fluoxetina, un SSRI que normalmente tarda 2-4 semanas para mostrar eficacia en seres humanos, no produjo un efecto antidepresivo rápida en este estudio. Como era de esperar, la Glyx-13 revueltos no mostró efectos antidepresivos, como a todos. Los investigadores observaron efectos secundarios descritos anteriormente de la ketamina en ratas Glyx tratada-13.

Estudios proteína se incrementa en el hipocampo del receptor NMDA NR2B y un receptor para el mensajero químico llamado glutamato AMPA. Los estudios electrofisiológicos en esta región del cerebro mostraron que Glyx-13 y ketamina promovidos transmisión de la señal en las neuronas, conocido como potenciación a largo plazo/plasticidad sináptica duradera. Este fenómeno es esencial para el aprendizaje y la memoria. Los investigadores proponen como Glyx-13 obras: Glyx-13 causa la activación del receptor NR2B que conduce a la entrada de calcio intracelular y la expresión de AMPA, que es entonces responsable de una mayor comunicación entre neuronas.

Estos resultados son consistentes con los datos de un reciente estudio clínico de fase 2, en el que una sola dosis de Glyx-13 ha producido reducciones estadísticamente significativas en las puntuaciones de depresión en pacientes que habían fracasado el tratamiento con antidepresivos actual. Las reducciones fueron evidentes dentro de 24 horas y persistieron durante un promedio de 7 días. Después de una dosis única de Glyx-13, eficacia antidepresiva de la droga casi se duplicó la observada con la mayoría de los antidepresivos convencionales después de 4-6 semanas de tratamiento. Glyx-13 fue bien tolerado y no produce ninguno de los efectos similares a la esquizofrenia asociada con otros agentes receptores de modulación de NMDA.

Importancia

Los receptores NMDA están en necesidad de una molécula cada mensajeros químicos ácido glutamato y glicina para activarse. Moskal especula que Glyx-13 o se une directamente al sitio de la glicina en el receptor NMDA o indirectamente modula la operación con el receptor de glicina. Como resultado de activación de los receptores NMDA y AMPA ya conduce a un aumento de la memoria, el aprendizaje - y los efectos antidepresivos. En contraste, sólo los bloques de ketamina el receptor de NMDA, sino que también aumenta la actividad del receptor de AMPA. El conocimiento de estos mecanismos podría conducir al desarrollo de los antidepresivos más eficaces.

¿Qué sigue?

Glyx-13 ahora se está probando en un ensayo de fase 2 con antidepresivos a dosis repetidas, donde Moskal y sus colegas Naurex, Inc., una compañía de biotecnología fundada por él, con la esperanza de encontrar en el hombre la dosis óptima para el medicamento. Ellos también quieren ver si esta molécula, y otros como él, regulan otros subtipos de receptor NMDA - hay más de 20 de ellos - y si funciona en otros trastornos, como la esquizofrenia, el trastorno de déficit de atención e hiperactividad y el autismo.

"Se le podría llamar moduladores NMDA tales Glyx-13 para niños remontada '", dijo Moskal. "Un conjunto de herramientas que desarrollé en 1983 está ahora preparando el escenario en 2013 para el desarrollo de nuevas terapias potenciales que pueden proporcionar los individuos que sufren de depresión, con una opción valiosa nuevo tratamiento."

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