Progresos realizados en la aclaración de los mecanismos de bortezomib en el linfoma

Abril 10, 2016 Admin Salud 0 2
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Un nuevo estudio realizado por investigadores del Centro de Cáncer John Theurer en Hackensack University Medical Center destaca como bortezomib (VELCADE®), el primero de una nueva clase de medicamentos contra el cáncer conocidos como inhibidores del proteasoma, trabaja en el linfoma de células del manto . El estudio también proporciona evidencia preliminar de que los pacientes se beneficiarían más de bortezomib. Además, los investigadores demuestran que los biomarcadores - los genes y las proteínas que indican procesos biológicos - podrían ayudar a guiar la selección de pacientes para ensayos clínicos y específica acelerar el desarrollo de fármacos contra el cáncer dirigidos.

El estudio, que se publica ahora en línea, también aparecerá en la edición de julio de Leucemia y Linfoma.

Bortezomib es un inhibidor del proteasoma, una nueva clase de medicamentos contra el cáncer que se dirigen a la proteasoma. El proteasoma es una estructura fundamental dentro de las células que degrada o recicla más de 90% de las proteínas intracelulares - se descomponen las proteínas que están destinados a ser desechados. Los estudios han demostrado que si el proteasoma es detenido por el funcionamiento de las células tumorales inhibidas (""), en particular, células de mieloma y linfoma, son abrumado y mueren. Es bien sabido que el bortezomib se une a uno de los sitios de enzimas de llamada de tipo quimotripsina, en el que las proteínas se descomponen dentro de la proteasoma. Dado el número de proteínas degradadas en el proteosoma, las consecuencias de bortezomib en función de las células y el metabolismo son muy complejas.




"Numerosas vías celulares están regulados por el proteasoma, y ​​era difícil de determinar que son críticos para la actividad antitumoral de bortezomib," dijo el autor Andre Goy, MD, MS, Jefe de linfoma, el Centro de Cáncer John Theurer. "Los datos en este estudio comienza a iluminar los mecanismos de acción del fármaco."

Dr. Goy y colegas realizaron análisis inmunohistoquímico de la proteína en muestras de tumores almacenadas en alrededor de la mitad (73) de los pacientes que participaron en el estudio PINNACLE bortezomib para el linfoma de células del manto, el examen de los tumores de la presencia y niveles de ciertas proteínas que se han asociado con el crecimiento del tumor o muerte celular de cáncer en los estudios anteriores de la genómica. El uso de un paquete de software estadístico, a continuación, en comparación de los niveles de biomarcadores para el efecto de la droga en pacientes en el estudio, la agrupación de pacientes de acuerdo con factores tales como la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad. También analizaron la clasificación de los pacientes según dos escalas pronósticas de uso común, para ver cómo las escalas predijeron la supervivencia.

Los resultados de la PINNACLE estudio, de los cuales el Dr. Goy fue co-investigador principal, condujo a la aprobación de la Food & Drug Administration de bortezomib Estados Unidos por un grupo definido de pacientes con linfoma de células del manto.

"Tanto el estudio por el Dr. Goy y el estudio PINNACLE, que él co-condujo, formas de relieve en el que el Centro de Cáncer John Theurer está trabajando en la vanguardia de la medicina personalizada para desarrollar mejores terapias, así como para entender los mecanismos de base del cáncer y su tratamiento ", dijo Andrew L. Pecora, MD, FACP, CPE, Presidente y Director Ejecutivo de Administración, el Centro de Cáncer John Theurer. "Estamos orgullosos de estar tomando un papel de liderazgo en esta importante investigación."

La medicina personalizada es un joven pero en rápido avance de campo de la atención médica que se le ha dado un nuevo impulso por la secuenciación del genoma humano. Este tipo de medicamento es informado por la información única para cada persona, incluyendo sus perfiles genéticos y genómicos. Debido a que estos factores son diferentes para cada persona, la naturaleza de la enfermedad - incluyendo cómo podrían responder a la terapia de drogas - es diferente.

El desarrollo de tratamientos personalizados - a menudo con la ayuda de biomarcadores - es un foco importante de los ensayos clínicos en cáncer. Las drogas conocidas como terapias "selectivos" - fármacos que se dirigen moléculas específicas en tumores y piezas células sanas - son el centro de la medicina clínica relacionada con el cáncer personalizado. Entre los medicamentos oncológicos que ya están en el mercado que entran en esta categoría son Gleevec (imatinib) y Herceptin® (trastuzumab).

En consideración a la actual estudio de biomarcadores de interés, los investigadores encontraron que las elevadas Ki-67, una proteína asociada con la proliferación celular, era un indicador de mal pronóstico. NF-KB elevada medido por p65, una subunidad de un complejo de proteína que juega un papel clave en la inflamación, respuesta inmune y la supervivencia celular, demostró una tendencia hacia un tiempo más largo para progresión de la enfermedad, la supervivencia es más general y una mejor respuesta. Los bajos niveles de PSMA5, otra proteína que es parte de la propia proteasoma y que se utiliza para medir la actividad del proteasoma en la célula, se correlacionaron con mejor respuesta y tiempo hasta la progresión. Los niveles elevados de p27, una proteína supresora de tumores, que se acumula después de la inhibición del proteosoma, se asociaron significativamente con la supervivencia global más también.

"Hay una multitud de vías de este tipo de medicamentos pueden afectar", dijo el Dr. Goy. "Los biomarcadores ayudan a identificar. En el futuro, esto nos dará nuevas herramientas prometedoras para ver cómo se conectan las células e identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse más de un medicamento en particular."

Dr. Goy señaló que este estudio es el primero en examinar los biomarcadores en el linfoma con bortezomib. Él cree que el estudio muestra que los ensayos clínicos pueden ser mejor diseñados en el futuro, de modo que la fase de investigación II capaz de responder algunas de las preguntas dirigidas actualmente en Fase III de ensayos clínicos. Esto podría hacerse mediante la colocación de los pacientes en un proceso dado sobre la base de ciertos biomarcadores que podrían ayudar a predecir la respuesta del paciente, y potencialmente conducir a terapias contra el cáncer basadas más racional.

"Por muestras tumorales preplanificación y archivado entonces podemos examinar los efectos terapéuticos en pacientes en varios subgrupos," dijo. "Nuestros resultados deben ser útiles en el diseño de nuevos estudios de bortezomib, así como en estudios de otras terapias potenciales para los linfomas no Hodgkin."

Linfoma de células del manto es un tipo raro de linfoma de rápido crecimiento linfoma no-Hodgkin que afecta a las células B del cuerpo, un subtipo de células blancas de la sangre que juegan un papel importante en el sistema inmunológico. Aunque la mediana de supervivencia global de los pacientes con linfoma de células del manto se ha más que duplicado en los últimos 20 años, la supervivencia se mantiene en el rango de cuatro a cinco años. La mayoría de los pacientes finalmente recaída y a menudo desarrollan resistencia a los efectos de su medicación. Bortezomib, que también está aprobado para su uso en el mieloma múltiple, está aprobado para su uso en pacientes con linfoma de células del manto que han tenido al menos un tratamiento previo con otro medicamento.

Investigadores de la Universidad de Rochester, Millennium Pharmaceuticals y el Hospital de Niños de Boston contribuyeron a este estudio. Esta investigación fue apoyada por Millennium Pharmaceuticals, Inc., y Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC El desarrollo de esta publicación fue financiada por Millennium Pharmaceuticals, Inc.

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