Proteína identificada que desencadena el cáncer de mama agresivo

Abril 12, 2016 Admin Salud 0 9
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Células de cáncer de mama necesitan SATB1 para convertirse en metastásica; Metástasis - la fase en la que las células se desprenden del tumor original y diseminarse a otras partes del cuerpo - es el paso final de la progresión de tumor sólido y es la causa más común de muerte en pacientes con cáncer.

"En los tumores de mama, SATB1 reprograma el genoma para cambiar la expresión de cientos de genes, promoviendo el crecimiento tumoral y la metástasis", dice Terumi Kohwi-Shigematsu, un científico en la División de Ciencias de la Vida del Departamento de Lawrence Berkeley National Laboratory, que , con sus colegas, descubrieron SATB1 y ha investigado desde sus múltiples funciones. Ella dice, "el papel de SATB1 en el cáncer de mama es un nuevo paradigma para el progreso tumores manera."




Kohwi-Shigematsu, en colaboración con el laboratorio de Berkeley Hye-Jung Han y Yoshinori Kohwi, y con José Russo, del Centro Oncológico Fox Chase de Filadelfia, encontró que cuando se detecta SATB1 en cáncer de mama, el cáncer es altamente probable que el progreso o repita.

Además, con la introducción de SATB1 en las células del cáncer de mama de lo contrario tumores no metastásicos, invasivos pueden ser inducidos en ratones; viceversa, eliminando SATB1 por las células metastásicas no sólo suprime la metástasis y el crecimiento tumoral en ratones, pero también devuelve las células a su apariencia normal in vitro. Los investigadores han publicado estos y otros resultados, y el 13 de marzo de 2008 en la Naturaleza.

¿Cómo funciona SATB1

Kohwi-Shigematsu y Kohwi identificaron originalmente una clase de secuencias de ADN que se denomina base-par-regiones (fresas), un resultado que llevó al grupo Kohwi-Shigematsu descubrir "proteína 1 vínculo especial AT-rica secuencia" (SATB1) . SATB1 se une a los cortadores en el ADN estructura de doble hélice que reconocen distintivos cortadores fosfato columna vertebral. Frese contiene contextos secuencia inusuales que descomprima facilidad para exponer las hebras individuales de ADN.

Como una arquitectura de proteína nuclear, SATB1 forma lo que Kohwi-Shigematsu llama "3 de gallinero de red D" en el núcleo de la célula. SATB1 ancla cromosomas a su estructura de jaula para atar los cortadores en los genes diana, sirviendo así como una especie de "pegamento" para estos genes. SATB1 pliega y remodela la cromatina - el ADN y las proteínas que componen los cromosomas entrelazados - en nuevas formas, con lo que las partes aún distantes del genoma juntos para el control coordinado de expresión y regulación génica.

SATB1 también regula globalmente estado histona en la cromatina mediante la contratación de modificación de las histonas a la meta loci-gen. Las histonas son proteínas alrededor de la cual el ADN en la cromatina se envuelve como un hilo en una bobina; estado histona hace que las secuencias de ADN accesible o inaccesible para la transcripción.

Al principio, la capacidad de regular la expresión génica de SATB1 fue identificado como crítico para el desarrollo de células T Aunque Kohwi-Shigematsu y sus colegas han encontrado varios otros tipos de células que utilizan SATB1 a remodelar la cromatina y regular 'expresión génica de una manera similar, SATB1 no se expresa en todas las células. SATB1 parece particularmente importante en las células que tienen que cambiar su función - al igual que muchas células progenitoras, incluidos los timocitos que se convierten en células T y cómo las células del cáncer se debe hacer para convertirse en células metastásicas.

"Hye-Jung Han de nuestro grupo comenzó observando dos líneas de decenas de mama celulares, incluyendo las células epiteliales humanas normales" - células epiteliales son del tipo que forman las paredes de las glándulas huecos en el pecho - "y ambos no metastásico y metastásico de células de cáncer de mama ", dice Kohwi-Shigematsu. "Sólo las células metastásicas expresan SATB1, con las células más agresivas de cáncer de mama que muestran los más altos niveles de la proteína".

Los investigadores analizaron más de 2.000 muestras de tejido de cáncer de mama primario humano para los que se dispone de los estudios de seguimiento clínico. Los niveles más altos de SATB1 estaban en muestras de pacientes cuyos tiempos de supervivencia había sido más corto; pacientes cuyo tumor muestras tenido SATB1 expresión generalmente tenían una supervivencia más larga.

El análisis mostró que un alto nivel de expresión en sí SATB1 es un excelente indicador de pronóstico - independiente del hecho de que las células de cáncer de mama ya ha hecho metástasis a los ganglios linfáticos en el diagnóstico.

SATB1 toma el mando

La razón por la SATB1 es un buen indicador pronóstico porque empuja SATB1 células de cáncer de mama se convierten en invasoras, como se revela tanto in vitro como in vivo.

Los investigadores han realizado estudios in vitro de líneas celulares altamente metastásicas, la reducción de la expresión SATB1 mediante el uso de shRNAs, "-Short horquilla interferir" ARN, lo que redujo drásticamente la capacidad invasiva de estas células y también reduce su capacidad para separar el crecimiento - una necesidad si las células cancerosas son metastásico que viajar a través de los vasos sanguíneos y linfáticos.

Otros estudios in vitro usados ​​células epiteliales normales de la mama, los que forman las estructuras huecas llamados orientada acinos, las glándulas que secretan la leche de la mama. Las células normales de forma parecida, estructuras acinares bien organizados in vitro, mientras que en las líneas de células epiteliales altamente metastásicas estas estructuras son desorganizados y no tienen polaridad. Cuando la expresión SATB1 se reduce en las líneas celulares metastásicas, que también forman el tipo de estructuras acinares polarizados, uniformes encuentran en las células epiteliales mamarias normales.

Estos resultados fueron confirmados in vitro e in vivo en ratones. Nueve semanas después se inyectaron las células de cáncer de mama humano agresivo en las colas de los ratones de prueba, estas células desarrollan en nódulos metastásicos (tumores) en los pulmones. Pero cuando la expresión SATB1 se redujo o eliminó por las células tumorales inyectadas, los ratones desarrollaron menos o incluso sin nódulos, dependiendo de los niveles restantes de SATB1. Una vez SATB1 se reduce considerablemente, estas células ya no forman tumores cuando se inyectan directamente en la mama almohadillas de grasa.

Estudios in vivo también establecieron que las células cancerosas que no expresan normalmente SATB1, y normalmente no hacer metástasis, pueden llegar a ser agresivos si se modifican para expresar SATB1. Una vez SATB1 se expresa, forman tumores grandes cuando se inyecta en las almohadillas de grasa de mama; que luego invadir el sistema de circulación de la sangre y formar tumores metastásicos en los pulmones.

La evidencia de mama humano líneas celulares de cáncer en ratones permitieron a los investigadores determinan que para estas células, SATB1 es necesario y suficiente para el crecimiento tumoral y la actividad metastásica.

"SATB1 es un jugador clave en la metástasis de las células de cáncer de mama, que controla la expresión de más de mil genes", dice Kohwi-Shigematsu. "Se aumenta la expresión de genes que promueven el crecimiento del tumor y reduce la expresión de supresores tumorales. Entre los genes regulados son numerosos genes de factores de crecimiento y genes que afectan a la adhesión celular, la señalización celular, la regulación del ciclo celular, y otras funciones ".

Entre los genes regulados por SATB1 importante, el investigador ha identificado muchas que ya se sabe que tienen un papel en el cáncer de mama agresivo, incluyendo el gen del factor de crecimiento epidérmico erbB2, también conocido como HER2.

"Lo que encontramos es un nuevo modelo de alteración de la regulación génica durante la progresión de los tumores, que depende de SATB1 reprogramación de perfil de expresión de genes", dice Kohwi-Shigematsu. "El resultado es un nuevo y agresivo fenotipo cáncer que promueve tanto el crecimiento del tumor y la metástasis."

El descubrimiento de una parte fundamental de SATB1 en el cáncer de mama agresivo tiene profundas implicaciones para el pronóstico y para posibles nuevos tratamientos para las formas más malignas de cáncer. Al mismo tiempo, el descubrimiento abre un amplio campo de la investigación científica fundamental, a partir de las preguntas más básicas. Lo que determina los grupos específicos de genes afectados por SATB1 en tejidos específicos "¿Qué otros factores pueden trabajar juntos con SATB1"

"Una pregunta importante es lo que convierte en SATB1 durante la progresión del cáncer de mama", dice Kohwi-Shigematsu. "Esto es sólo el principio de las cosas que realmente queremos saber."

"SATB1 reprograma la expresión génica para promover el crecimiento del tumor de mama y metástasis", Hye-Jung Han, José Russo, Yoshinori Kohwi y Terumi Kohwi-Shigematsu, aparece en el 13 de marzo 2008 de la revista Nature.

Esta investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y en sus primeras etapas por el Programa de Investigación de Cáncer de Mama de la Universidad de California.

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