Proteína On 'Speed' vinculado al TDAH

Abril 3, 2016 Admin Salud 0 15
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Un cambio genético en el transportador de dopamina - un dopamina Gestión de proteína en el cerebro - que se comporte como si la anfetamina está presente y "correr hacia atrás," los investigadores de la Universidad de Vanderbilt Medical Center informa esta semana en el diario de Neurociencia.

La función alterada de la variante del gen transportador, descubierto en dos hermanos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), apoya un papel para la señalización de la dopamina en la enfermedad. El TDAH es uno de los trastornos más comunes de salud mental en niños y adolescentes, que afecta hasta un 5 por ciento de niños en edad escolar en los Estados Unidos.

"Creemos que esta es una prueba importante de que el TDAH puede ser causada por un déficit funcional en la vía de señalización de la dopamina en el cerebro", dijo Randy Blakely, Ph.D., director del Centro de Neurociencia Molecular.




Los investigadores proponen que, desde el transportador alterado corre hacia atrás y lo empuja hacia el espacio entre las neuronas de dopamina - como transportadores normales hacen cuando la anfetamina, o "velocidad", está presente - que altera la señalización de la dopamina y contribuye a los síntomas del TDAH .

"It 's como estos chicos son anfetaminas todo el tiempo", dijo Aurelio Galli, Ph.D., un investigador en el centro. La anfetamina causa hiperactividad, paranoia y la psicosis en los sujetos normales.

Cambios de señalización de la dopamina cerebral a largo se ha sospechado de participar en el desarrollo de ADHD y otros trastornos neuropsiquiátricos. La dopamina tiene un papel en los circuitos cerebrales vinculados con la atención, la función motora, la recompensa y la cognición, y las drogas que se dirigen a los transportadores de dopamina y receptores se utilizan para tratar el TDAH, el trastorno bipolar y la esquizofrenia.

Debido a que el transportador de dopamina es un miembro clave de la señalización de la red, la dopamina, Blakely y sus colegas buscaron cambios de esta proteína en pacientes con TDAH. Encontraron un cambio sencillo "letra" del gen transportador de dos hermanos. La mutación particular había sido informado una vez en un paciente con un trastorno bipolar, que también tiene conexiones con señalización de la dopamina, pero el impacto funcional de la mutación no se había realizado, dijo Blakely.

En los estudios iniciales de la variante del transportador en células cultivadas, el equipo no se encontraron diferencias en la función en comparación con el transportador normal - el mutante transportador de dopamina se movió en la célula y se reguló adecuadamente mediante el bloqueo de el transportador de dopamina y vías de señalización celular.

Pasar una tecnología sensible llamada amperometría que utiliza una fibra de carbono pequeña para "escuchar" en cómo las células solo liberar o transportar la dopamina, el Galli y laboratorios Blakely descubrieron que los transportistas alterados estaban corriendo hacia atrás a una velocidad exagerada, literalmente empujando dopamina fuera de la célula.

"Creemos que esta actividad cortocircuito el proceso normal de la transmisión sináptica", dijo Blakely. "En lugar de precisión 'pop-pop-pop" de la dopamina de ser liberado de vesículas (pequeños paquetes de neurotransmisor), hay una nube de dopamina sangrado, y el sistema de señalización de la dopamina no es tan fuerte como debería ser. "

Para su sorpresa, los investigadores también encontraron que los bloques de la pérdida de la anfetamina de la dopamina a través de la variante del transportador. Normalmente, la anfetamina se limita a lo que hace la mutación - hace que el transportador de dopamina a correr en la dirección opuesta.

Los resultados ofrecen una nueva perspectiva sobre un enigma en el TDAH - el hecho de que dos de los fármacos para tratar la enfermedad con éxito tienen efectos opuestos sobre su diana molecular, el transportador de dopamina. Con el transportador de dopamina normales, el metilfenidato (Ritalin) bloquea la capacidad de la anfetamina (Adderall) para hacer el transportador funciona al revés, pero ambos fármacos son igualmente beneficiosas para los pacientes con TDAH.

Pero cuando el transportador se desplaza hacia atrás por sí mismo - como lo hace con esta versión mutante raro - dos agentes actúan como bloqueadores y detener la pérdida de dopamina.

"Esta observación unifica la acción de estos fármacos y fuertemente sugiere que los portadores de nuevo en funcionamiento pueden ser un mecanismo importante de TDAH, incluso para aquellos que no tienen esta mutación particular", dijo Blakely.

Los investigadores que estudian el transportador de dopamina han descubierto que hay diferentes maneras de hacer que el transportador de correr hacia atrás, Galli señaló, y el equipo está ahora cribado otros genes de la "red de vías de señalización que afectan el portador y invertir el flujo de dopamina ", como posibles contribuyentes a riesgo de TDAH.

Los investigadores también especulan que los transportadores de funcionamiento hacia atrás puede ser un fenómeno más general, dando lugar a diferentes tipos de trastornos neuropsiquiátricos.

"Millones de pacientes han tomado fármacos que bloquean las proteínas de transporte, tales como los que corren el norepinefrina y serotonina en el cerebro, para tratar la ansiedad y la depresión", dijo Blakely. "Solíamos pensar que la única cosa que estos medicamentos podrían hacer es la captación de bloque - ahora nos preguntamos si se desea reducir la pérdida del neurotransmisor espalda es un componente clave de su utilidad."

Mazei-M. Robison, Ph.D., y E. Bolton en Vanderbilt, y sus colegas de la Universidad de Medicina de Viena han contribuido al estudio. Los Institutos Nacionales de Salud apoya la investigación. Galli es profesor asociado de Fisiología Molecular y Biofísica. Blakely es el Allan D. Bass Profesor de Farmacología y Profesor de Psiquiatría.

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