Proteína proinflamatoria contribuye a la enfermedad de Crohn según UCSD Facultad de medicina

Mayo 4, 2016 Admin Salud 0 8
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Una proteína proinflamatoria activado por bacterias en el colon desempeña un papel clave en el desarrollo de la colitis experimental en ratones - un ratón de la versión de la enfermedad de Crohn humana - según una investigación realizada por científicos de la Universidad de California, San Diego School (UCSD) de Medicina.

El estudio, publicado el 4 de febrero de 2005 de la revista Science, identificado interleucina-1 beta (IL-1в) como una de las principales causas de la inflamación severa en el modelo de ratón de la enfermedad de Crohn, que es una enfermedad inflamatoria dolorosa, crónica y poco entendida enfermedad intestinal (EII) en humanos, afectando a más de 500.000 estadounidenses. Estos individuos se consideran en alto riesgo de cáncer de colon.

La identificación de IL-1в ofrece un blanco potencial para el desarrollo de medicamentos, dijo el autor principal del estudio, Michael Karin, Ph.D., profesor de UCSD de farmacología y Profesor de Investigación de la Sociedad Americana del Cáncer. Aunque en la actualidad existe un inhibidor de la IL-1в en el mercado para otras condiciones, no condiciones inflamatorias crónicas de Crohn como la artritis reumatoide, este medicamento no es un inhibidor de la IL-1в muy potente.




"Ahora que hemos identificado IL-1в como un objetivo importante para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, esperamos que una mejor inhibición, mayor eficacia de los medicamentos IL-1в puede ser desarrollado para probar su eficacia en estos pacientes", dijo Karin.

Se cree que la enfermedad de Crohn involucrar la interacción entre un defecto genético y los factores ambientales tales como infecciones bacterianas que desencadenan la enfermedad. Recientemente, los científicos han identificado mutaciones en un gen llamado líder NOD2 para el 50 por ciento de los casos de enfermedad de Crohn en pacientes de ascendencia del norte de Europa, pero no han sabido cómo NOD2 causa la inflamación severa asociada con la enfermedad. Un sensor intracelular de la infección bacteriana, NOD2 normal, activa una proteína llamada factor-kB (NF-kB) nuclear, que está implicado en la rápida respuesta del sistema inmune a infecciones bacterianas. E 'se observó que muchos de los fármacos actualmente utilizados para ayudar a los pacientes con enfermedad de Crohn también pueden actuar como inhibidores débiles y no específica NF-kB, además de tener muchas otras actividades. Teniendo en cuenta los nuevos resultados del estudio, los fármacos que son inhibidores más potentes y más específicos de NF-kB también necesitan ser probados por sus efectos terapéuticos en pacientes con enfermedad de Crohn.

Karin, que ha llevado a cabo una extensa investigación durante los años de NF-kB y genes relacionados, los ratones desarrollaron con el mutante NOD2, que es idéntica a la que se encuentra en muchos pacientes con enfermedad de Crohn, y luego presentó una infección bacteriana en las paredes de sus dos puntos. Un tercio de los ratones portadores de la mutación desarrollado muy severa inflamación del colon y murió, mientras que los animales supervivientes tenían grandes lesiones en sus dos puntos y perdieron una cantidad considerable de peso. Su equipo de investigación encontró que los ratones que llevan la mutación NOD2 también tenían marcadamente altos niveles de activa NF-kB en las células inflamatorias (macrófagos) que estaban presentes en sus dos puntos. Curiosamente, estos ratones también tenían altos niveles de IL-1в madura, una proteína pro-inflamatoria.

"La única cosa es que la IL-1в se hace por primera vez como un precursor más grande que se acumula dentro de las células inflamatorias, pero es por lo general muy mal secreta", dijo Karin, "sólo en ciertas circunstancias, un enzima llamada IL1 la enzima convertidora (ICE) se activa, los precursores de IL-1в, cuya síntesis es estimulada por la NF-kB, se escinden y la proteína madura se pueden secretar. Por lo tanto la búsqueda de altos niveles de secreción de IL-1в en ratones mutantes sugirieron que, además de la activación de la NF kB, que NOD2 mutante también estimuló la transformación del precursor IL-1в en su forma madura ".

El equipo Karin dio entonces un inhibidor de ratones IL-1в y abolió la colitis experimental (enfermedad de Crohn) en los ratones mutantes; ninguno de los animales murió y la inflamación se redujo considerablemente.

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Otros autores del artículo de Science son co-primeros autores Shin Maeda, MD, Ph.D., Li-Chung Hsu doctorado, y Liu Hongjun Ph.D., Laboratorio de la regulación génica y la transducción de señales, Departamento UCSD Farmacología; y Lauarie A. Bankston, Ph.D., Departamento de Farmacología y Programa sobre la adhesión celular UCSD, el Instituto Burnham, La Jolla, California; Mitsutoshi Iimura, MD, Martin F. Kagnoff, MD, y Lars Eckmann, MD, UCSD Laboratorio de Inmunología de la mucosa, Departamentos de Medicina y Pediatría.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación y el Crohn Colitis de América.

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