Receptor de la hormona esteroide prefiere trabajar solo para apagar los genes del sistema inmune

Junio 3, 2016 Admin Salud 0 35
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Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad Emory han recibido una imagen molecular detallada que muestra cómo las hormonas glucocorticoides fuera genes clave del sistema inmunológico.

El descubrimiento podría ayudar a guiar los esfuerzos de descubrimiento de fármacos dirigidos a la búsqueda de nuevos fármacos anti-inflamatorios y con menos efectos secundarios.

Los resultados se han programado para su publicación el 9 de diciembre por la revista Nature Structural & Molecular Biology.




Hormonas sintéticas glucocorticoides - por ejemplo, prednisona y dexametasona - son ampliamente utilizados para el tratamiento de condiciones tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes y cáncer. Ellos imitan la acción del cortisol natural, que está implicado en la respuesta al estrés y en la regulación del metabolismo y el sistema inmunológico. Por esta razón, los glucocorticoides sintéticos tienen una variedad de efectos secundarios graves tales como aumento de la glucosa en la sangre y la reducción de la densidad ósea.

Tanto el cortisol y hormonas sintéticas actúan mediante la unión al receptor de glucocorticoides, una proteína que se une al ADN y se convierte en genes y desactive otros. Se requiere que la hormona por el receptor de glucocorticoides (GR) para entrar en el núcleo, dando acceso al ADN.

Para fines-GR terapéutica, se cree que los efectos anti-inflamatorios que se requiere principalmente para apagar los genes inflamatorios y el sistema inmunológico, mientras que los efectos secundarios se derivan de encender genes implicados en procesos tales como el metabolismo y el crecimiento óseo.

El mecanismo de accionamiento GR acción anti-inflamatoria se ha debatido, ya que no se GR sitio de unión identificados en la proximidad de estos genes anti-inflamatorias. Así, se pensó que los recursos genéticos inmunosupresión a pasar indirectamente, para lo cual GR bloquea la capacidad de otras proteínas que se unen a ADN crítico para estimular la expresión génica. El año pasado, los científicos franceses descubrieron que el GR gira algunos genes del sistema inmunológico de reconocer directamente una secuencia de ADN distinta utilizada sólo en la represión de genes.

Eric Ortlund, PhD, Emory profesor asistente de bioquímica, y primer autor William Hudson, un estudiante graduado Farmacología Molecular y Sistemas, utilizan los rayos X para investigar cristales GR unidos a un segmento de ADN donde actúa "represiva" para cerrar la transcripción de los genes inmunológico.

Cuando el GR es genes, dos moléculas GR agarran otro mientras que el ADN vinculante. Sin embargo, el modo de unión a secuencias de ADN de la represión permaneció desconocido. Su análisis mostró que se une a GR sitios represivos en pares, pero con dos moléculas monoméricas GR en lados opuestos de la hélice de ADN.

"Esta geometría inesperado era todavía una sorpresa porque GR nunca se ha cristalizado como un monómero ligado al ADN, aunque estudios previos han sugerido que los monómeros GR reprimen genes que los dímeros de RG, que activan los genes", dice Ortlund.

Además, las dos moléculas se unen a GR diferentes secuencias de ADN dentro de la represión de ADN elemento, Hudson y Ortlund encontraron. También analizaron cómo las mutaciones afectaron a la capacidad de GR para unirse a sitios represivas, mostrando que la unión de la primera molécula de GR inhibe la unión de una segunda molécula de GR. Este "cooperatividad negativa" puede jugar un papel en asegurar que sólo los monómeros GR se unen al ADN.

El estudio sugiere que un fármaco previene GR interactuar con otras moléculas GR tiempo que les permite unirse al ADN y desactivar genes pueden tener los fármacos anti-inflamatorios con menos efectos secundarios. Uno de estos compuestos en base de plantas, "Compuesto A", fue investigada por diferentes laboratorios.

"Nuestros datos estructurales podrían ayudar a los científicos diseñar hormonas sintéticas que separan a estos dos aspectos de la función GR, lo que podría conducir a los mejores hormonas esteroides para enfermedades que van desde asma a las enfermedades autoinmunes," dice Ortlund.

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