Resistencia a la quimioterapia: los fármacos proteicos Checkpoint ofrece una armadura contra el cáncer

Mayo 24, 2016 Admin Salud 0 5
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Sus hallazgos, publicados en la edición del 28 de agosto de Molecular Cell, ayudan a explicar cómo la salida de control se retrasa en algunas células cancerosas, ayudándoles a recuperar y reanudar dividiendo después del tratamiento con drogas que dañan el ADN de cáncer.

"Una gran cantidad de avances se han logrado en la comprensión de los detalles moleculares de activación del punto de control", dice el autor, Tony Hunter, Ph.D., profesor de Biología Molecular y Laboratorio de Biología Celular, "pero la terminación puesto de control, que es esencial para la reanudación de la progresión del ciclo celular, es menos conocido ".




Los investigadores Salk dicen que una mejor comprensión de este proceso crucial puede permitirles desarrollar marcadores biológicos que proporcionan resistencia clínica a la quimioterapia y para el diseño de fármacos contra el cáncer, con menos efectos secundarios, explotando el mecanismo molecular de la base de punto de control de salida.

"Si pudiéramos evaluación del cáncer de los marcadores de la quimio-resistencia, podríamos entonces ajustar el tratamiento en consecuencia," las esperanzas primer autor Usted-Wei Zhang, Ph.D., un ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Hunter y ahora profesor asistente en la Universidad Case Western Reserve en Cleveland, Ohio.

En respuesta al daño del ADN y la replicación bloqueado, el proceso que los eucariotas copias de ADN activan la ruta de punto de control de daño en el ADN, que detiene el ciclo celular, el tiempo para reparar el daño y recuperarse de las horquillas de replicación atascadas o colapsados ​​de comprar. Si no se repara, estos errores pueden ya sea matar a una célula cuando intenta dividir o conducir a la inestabilidad genómica y cáncer en el final.

Un papel clave en este proceso es interpretado por la proteína de punto de control Chk1, que responde a condiciones de estrés inducidos por la hipoxia, daño de ADN fármacos contra el cáncer que inducen, y la irradiación. Estas mismas condiciones establecidas para la proteína eventual degradación. Pero a medida que la maquinaria de degradación de la proteína celular sabe que es el momento de deshacerse de Chk1 activado estaba claro.

En sus experimentos, Zhang descubrió que la activación de Chk1 expone una degron llamada, una cadena específica de aminoácidos que atrae la atención de una proteína conocida como Fbx6, abreviatura de proteína casilla F 6. Fbx6 a su vez conduce a un complejo de enzimas que las proteínas banderas de Chk1 para la degradación, lo que permite a la célula para deshacerse del puesto de control de proteína activada. Una vez Chk1 es eliminado, las células se reanudará la progresión del ciclo celular, o, en la presencia prolongada de replicación de estrés, se someten a la muerte celular programada. Sin embargo, algunas células tumorales continúan dividiéndose incluso en la presencia de daño irreparable.

"Camptotecinas son aprobados por la FDA medicamentos contra el cáncer que inducen la replicación de estrés y evitar que las células cancerosas dividir, pero su actividad antitumoral clínica es muy limitado por la relativamente rápida aparición de resistencia a los medicamentos, y los mecanismos son poco conocidos", dice Hunter. "Nos preguntamos si los defectos en la maquinaria de destrucción Chk1 podrían permitir que las células ignoran los efectos de la camptotecina y medicamentos similares utilizados para la quimioterapia."

Cuando Zhang líneas de células tumorales cultivadas y tejidos de cáncer de mama controlada, encontrado que los niveles bajos de Fbx6 proporcionan altos niveles de Chk1 y viceversa. Pero por encima de todo, él fue capaz de demostrar que dos de las tres líneas de células cancerosas en la mayoría del panel línea celular de cáncer camptotecina resistentes disponibles a través del Instituto Nacional del Cáncer muestran defectos significativos degradación Chk1 inducida por camptotecina, que parecía ser causada por niveles muy bajos expresión Fbx6.

"Chk1 y Fbx6 claramente juegan un papel importante en la regulación de la respuesta a la quimioterapia", dice. "Un día, podría convertirse en un importante indicador pronóstico que predice los pacientes 'respuesta a los fármacos, tales como irinotecán, compuestos de platino y gemcitabina, mientras que los inhibidores de Chk1 pueden aumentar las células cancerosas sensibilidad a estos fármacos". Tal terapia de combinación puede superar la resistencia de los médicos clínicos o permiten reducir la cantidad de fármaco administrado, reduciendo así los efectos secundarios a menudo debilitante.

Los investigadores que han contribuido a la labor incluyen John Brognard, Ph.D., Zhongsheng Usted, Ph.D., y Aarón Aslanian, Ph.D., en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular; Chris Coughlin, Ph.D., y Robert T. Abraham, Ph.D., en Wyeth Oncología Descubrimiento en Pearl River, Nueva York; Marisa Dolled-Filhart, Ph.D., en HistoRx Inc., New Haven, CT; y Gerard Manning, Ph.D., director del Razavi-Newman de Bioinformática del Instituto Salk.

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