Resistencia a tamoxifeno - y cómo derrotarlo

Junio 13, 2016 Admin Salud 0 9
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Durante las últimas tres décadas, miles de mujeres con cáncer de mama que tomaron el medicamento tamoxifeno, sólo para descubrir que la terapia no funciona, o porque sus tumores no responden a tratamiento alguno, o porque desarrollan resistencia con el tiempo. Ahora, investigadores de la Universidad de California, San Francisco (UCSF) han descubierto la base molecular de la resistencia a tamoxifeno y encontró una posible manera de derrotarlo.

El 13 de noviembre de 2011, en la EORTC-NCI-AACR Conferencia Internacional: Dianas moleculares y terapéutica del cáncer, UCSF oncólogo Pamela Munster, MD, y sus colegas presentaron los resultados de los estudios clínicos y experimentos de laboratorio que muestran cómo algunos tumores resisten tamoxifeno y cómo esta resistencia puede ser superada mediante la administración de una segunda clase de fármacos.

"Entender el mecanismo de resistencia a tamoxifeno y cómo derrotarlo puede ayudar a un gran número de mujeres con cáncer de mama hormono-resistente", dijo Munster. "Esto puede llevar rápidamente a las nuevas estrategias de tratamiento, más eficaz y puede ayudar a identificar biomarcadores para ayudar a evaluar si alguien va a responder al tratamiento en el primer lugar."




Resistencia Tamoxifeno y cáncer de mama, el Instituto Nacional del Cáncer estima que más de 200.000 estadounidenses son diagnosticados con cáncer de mama cada año. Y "la segunda causa principal de muerte por cáncer entre las mujeres estadounidenses, causando más de 40.000 vidas sólo en 2009.

Alrededor del 65 por ciento de las mujeres con cáncer de mama tienen tumores que, al ser examinados en las biopsias, muestran signos de cooptar una molécula natural en el cuerpo humano llamado el receptor de estrógeno. Este receptor ayuda a estimular la proliferación y el crecimiento de las células - algo que normalmente está estrechamente controlada en el cuerpo.

Los tumores pueden utilizar la máquina de este receptor para estimular el crecimiento no regulado y la proliferación de células tumorales. Los médicos han sabido por décadas que este es uno de los principales impulsores de cáncer de mama, y ​​altos niveles de receptores de estrógenos es algo oncólogos buscan cuando toman biopsias de tumores.

El tamoxifeno, que bloquea el receptor de estrógeno, es el tratamiento de primera línea para las mujeres premenopáusicas cuyas biopsias de cáncer de mama muestran niveles elevados del receptor. Puede ser algo de una droga maravillosa cuando funciona, inhibir el crecimiento del cáncer y reducir los tumores sin los mismos efectos secundarios que la quimioterapia.

Sin embargo, el tamoxifeno sólo funciona en la mitad de las mujeres para las que se prescribe. Puede que no funcione en algunas mujeres porque pueden tener formas de cáncer en el que el receptor de estrógeno en realidad no desempeñan un papel central. Sin embargo, muchas mujeres que toman tamoxifeno resistencia adquieren a la misma. Sus tumores responden al tratamiento al principio, pero luego los rebotes de cáncer y desarrolla la capacidad de proliferar y crecer incluso cuando el receptor de estrógeno está bloqueado.

Si bien los médicos han documentado casos de resistencia a tamoxifeno en la clínica durante décadas, nadie sabía exactamente cómo las células fueron capaces de adquirir resistencia. Muchos científicos piensan que la genética son los culpables - algunas variaciones en su ADN que quisieren pasar de padres a hijos y hacer una mayor probabilidad de desarrollar una forma de cáncer de mama con tamoxifeno resistentes. Según Munster, que no es el caso.

"Siempre pensamos que la resistencia era genética", dijo Munster. "Pero ahora hemos descubierto que las células tienen una manera de desarrollar resistencia a través de la modificación epigenética".

La epigenética es un fenómeno general en la biología que explica cómo algunas células, tejidos y organismos enteros pueden adquirir características que van más allá de las diferencias genéticas simples. En lugar de los genes mutados o ser cambiado y luego se transmite a la descendencia, que es el dominio de la genética, los cambios epigenéticos no están en los propios genes, sino en sus niveles de expresión y actividad.

Abejas reinas, por ejemplo, son genéticamente idénticas a las abejas obreras, pero son mucho más grandes y característicamente muy diferente. Los genes no explican estas diferencias - hace epigenética. Queens comienzan su vida como trabajadores, pero son alimentados con una dieta constante de los productos químicos en los alimentos que alteran los niveles y la actividad de sus genes de expresión, y con el tiempo estos cambios representan su forma real.

De acuerdo con la investigación de Munster y sus colegas están presentando esta semana, es una historia que es la resistencia tamoxifeno epigenética similar. Encontraron que cuando las células cancerosas son tamoxifeno alimentados, a veces responde al elevar la expresión de un gen conocido como AKT.

AKT es una "supervivencia" gen, que en situaciones normales ayuda a estimular el crecimiento y proliferación de las células y evita que las células de la muerte. En el cáncer de mama, sin embargo, puede llegar a ser hiperactiva y confieren resistencia permitiendo que las células cancerosas para continuar utilizando el receptor de estrógeno, incluso en presencia de tamoxifeno.

La buena noticia clínicamente, dijo Munster, es que varios compuestos existentes conocidos como inhibidores de la histona deacetilasa dirigen directamente AKT. Dos de ellos ya han sido aprobados por la Food and Drug Administration para el tratamiento de un tipo raro de linfoma. Muchos más están activamente en fase de desarrollo y al menos uno está en los primeros ensayos clínicos, dijo Munster.

Ella y sus colegas han demostrado que cuando las células en el laboratorio se alimentan estos inhibidores deacytalase histonas, sus niveles de AKT se golpean la espalda. Dando las mismas células tamoxifeno al mismo tiempo limita en gran medida la capacidad de las células para proliferar.

En los estudios clínicos publicados a principios de este año, Munster y sus colegas también han demostrado que tomar dos medicamentos juntos puede revertir la resistencia a tamoxifeno.

Este enfoque resulte seguro y eficaz en estudios clínicos a gran escala antes de que sea generalmente disponibles.

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