Resistencia de la enzima de lucha contra el VIH entiende

Abril 29, 2016 Admin Salud 0 7
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"Proteínas diana actual antirretrovirales de VIH", dice James Stivers, Ph.D., profesor de farmacología y ciencias moleculares en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, "pero esas proteínas son blancos móviles porque a menudo se ve alterado por mutaciones. SAMHD1, una proteína humana, juega un papel importante en la destrucción del sistema inmunitario del VIH y rara vez se cambió, por lo que estamos seguros de que será un mejor objetivo para las terapias ".

Los estudios fueron inspirados, Stivers dijo, por el hecho de que cuando un virus VIH infecta a una nueva célula T CD4 +, se inyecta su información genética en la célula como dos cadenas de ARN, un primo molecular del ADN. Para desviar la célula, el ARN viral se debe convertir en una cadena de ADN, que puede ser insertado en el genoma de la célula huésped. Allí, los genes virales se encenderán y la célula, sin saberlo, comienza a producir proteínas virales.




Nada de esto puede suceder, sin embargo, si los componentes básicos de los nucleótidos del ADN se han agotado desde el celular. (Los nucleótidos están disponibles en cuatro variedades:. De A, T, C y G del código genético) Stivers sabía que reducen nucleótidos romper en pedazos que dejan rápidamente la célula es precisamente el trabajo de SAMHD1, una proteína descubierta recientemente en humanos pero la idea de haber desarrollado primero en bacterias como una defensa contra los virus. Como se necesitan para construir los nucleótidos duplicados de ADN de una célula antes de que pueda dividir, la actividad de SAMHD1 se regula cuidadosamente de modo que sólo se activa cuando la célula está en reposo y no se dividen.

Más recientemente, los científicos se han dado cuenta que la actividad de SAMHD1 es una espada de doble filo. Su agotamiento de nucleótidos deja VIH capaz de hacer sólo unas pocas piezas de ADN incompleto que causan graves daños a su huésped mediante la estimulación de una respuesta inflamatoria, causando que las células T CD4 + cerca de suicidarse. Como uno de los pilares del sistema inmunológico, la caída de número de células T CD4 + dejar a las personas con VIH casi indefenso contra cualquier tipo de virus y bacterias que intentan invadir, lo que lleva a los investigadores a creer que los pacientes podrían estar mejor sin SAMHD1. Esta creencia es apoyada por el hecho de que una determinada versión de VIH trae su propio SAMHD1 inhibidor en la célula, y los pacientes infectados con esta versión les va mucho mejor.

En un esfuerzo por entender mejor SAMHD1 y tal vez aprender a bloquearlo, el equipo Stivers utilizar pruebas bioquímicas para aprender lo que usted necesita para encender y seguir trabajando. Ya se sabe que SAMHD1 activa consta de cuatro unidades idénticas que funcionan juntos como un todo. Cada unidad contribuye tres bolsillos de unión: uno para A, T, C o G de nucleótidos que se descompone y dos moléculas de activador, otro nucleótido A, T, C o G y un trifosfato de guanina (GTP).

El equipo encontró que la unión de GTP a las unidades individuales promueve su unión en parejas. Cuando dos nucleótidos se unen a un par unidad, el par es entonces capaz de conectarse con otra pareja para formar la enzima activa en cuatro partes. Esto significa, Stivers dijo, que los nucleótidos no sólo ser ejecutadas por la enzima, pero también son necesarias para que se una.

Otras pruebas revelaron que esta doble función permite que la actividad nucleótidos perfeccionamiento de SAMHD1. Mientras que la mayoría de las enzimas permanecen activos sólo hasta que se consolidaron sus activadores, grupo Stivers encontró que SAMHD1 permanece activo durante aproximadamente medio día, después de que sus activadores han disminuido, permitiendo que la enzima para obtener los teléfonos de nucleótidos en niveles muy bajos que hacen casi imposible que el VIH infecte las células.

"La persistencia de tiempo después de la activación SAMHD1 activadores esenciales han caído es continuar a romper nucleótidos, incluso después de que sus niveles son demasiado bajos para activar la enzima", dice Stivers. "Así es como SAMHD1 puede obtener los niveles de nucleótidos tan bajos que los virus se ven frustrados."

Los investigadores dicen que mientras que la inhibición SAMHD1 sería dejar a los pacientes sin una herramienta para la protección antivirus, podría evitar la muerte de las células inmunes necesarias para combatir el VIH. "Ahora que entendemos cómo la activación del trabajo SAMHD1, hemos desarrollado una pequeña molécula que inhibe sus subunidades de montaje. Este es un punto de partida para seguir inhibidor dibujo bien", dice Stivers.

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