Revela cómo una mutación puede conducir a la enfermedad psiquiátrica

Abril 14, 2016 Admin Salud 0 8
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En los últimos años, los científicos han descubierto varias mutaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo de trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Tal mutación, conocida como DISC1 - una abreviatura de "Interrumpió en la esquizofrenia-1" - ha sido identificado en una familia escocesa con altas tasas de la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión
estudios han demostrado desde entonces. que las mutaciones DISC1 pueden conducir a la estructura cerebral alterada y deterioro cognitivo, pero era desconocido exactamente cómo ocurre esto. Un nuevo estudio realizado por Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower del MIT para el Aprendizaje y la Memoria, muestra que las mutaciones DISC1 perjudican una vía específica de señalización en las neuronas que es crítico para el desarrollo normal del cerebro.
En una pantalla genética de 750 personas - algunos de los cuales estaban sanos y algunos de los cuales tenían enfermedades psiquiátricas - los investigadores encontraron varias variantes comunes del gen DISC1. Sin embargo, aunque estas mutaciones han perturbado el desarrollo normal del cerebro, que no eran necesariamente suficiente para causar la enfermedad por sí sola.
"Una gran cantidad de la población humana puede llevar a este [defecto genético], y, probablemente, en realidad tienen algunos defectos en su desarrollo cerebral. Sin embargo, también es evidente que eso en sí mismo no es suficiente para causar trastorno psiquiátrico", Tsai dice. "Esto es muy consistente con la idea de que probablemente debería ser una combinación de varias variantes genéticas diferentes para desencadenar un resultado clínicamente medibles".
El estudio se publicará en el 17 de noviembre de la revista Neuron. El autor del artículo es Karun Singh, un postdoctorado en el Instituto Picower.
Desarrollo de interrupción
En un estudio publicado en 2009, Tsai y sus colegas han demostrado que el gen DISC1 regula una vía de señalización celular llamada Wnt. Esta vía ha sido encontrado para estimular la proliferación de células madre durante el desarrollo embrionario. Lo más importante en términos de enfermedad psiquiátrica, la señalización Wnt promueve neuroprogenitoras proliferación celular, las células inmaduras que con el tiempo se convierten en neuronas.
"Lo que encontramos es que DISC1 en realidad mantiene la integridad de la señalización de Wnt", dice Tsai. "Así que si DISC1, por cualquier razón, se pierde, entonces la señalización Wnt está deteriorado. Esto también ha dado lugar a la proliferación neuroprogenitoras y deficientes desarrollo del cerebro."
Tsai y sus colegas mostraron que DISC1 regula la señalización de Wnt cerrando una enzima conocida como GSK3-beta. (En particular, GSK3-beta es también blanco de litio, un tratamiento común para la enfermedad bipolar.) "Hemos propuesto en ese documento que DISC1 es básicamente litio endógeno, para mantener la integridad de la señalización de Wnt", dice Tsai.
En el nuevo artículo publicado en Neuron, el laboratorio de Tsai ha estudiado el impacto de las mutaciones DISC1 en la población humana. Junto con investigadores del Centro para la Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad Stanley, han secuenciado el gen DISC1 en más de 700 personas - la mitad de ellos tenía la esquizofrenia o el trastorno bipolar, el resto eran saludable - y se identificaron varias variantes genéticas DISC1.
Sin embargo, ninguna de estas mutaciones individuales fueron significativamente más frecuentes en la población enferma de la población sana. "Esto sugiere que DISC1 variantes en los seres humanos, en sí misma, no causa la enfermedad", dice Tsai.
Los investigadores eligieron cuatro de las mutaciones más comunes DISC1 y probaron sus efectos en ratones, pez cebra y células humanas. Resultó que tres de estas variantes, tienden a reducir la señalización de Wnt. Sin embargo, algunas de estas mutaciones se han encontrado en personas sanas, de modo que no son suficientes para causar la enfermedad por sí sola.
La cuarta variante no afectó a la señalización de Wnt, pero se ha comprometido la capacidad de las neuronas 'para moverse a la posición correcta durante el desarrollo de los circuitos cerebrales y forman con otras células.
Albert Wong, profesor asociado de farmacología de la Universidad de Toronto, dijo que los hallazgos representan "un gran avance" para la comprensión de cómo las mutaciones DISC1 pueden conducir a la estructura anormal del cerebro y la función. "Este documento del laboratorio de Tsai hace que el vínculo crucial entre las variantes DISC1 humanos asociados con la enfermedad y Wnt/señalización GSK3-beta y el desarrollo del cerebro", dice Wong, quien no participó en esta investigación.
'Un órgano extraordinario'
Tsai dice que no es de extrañar que incluso si los defectos genéticos causan claramente un mal funcionamiento a nivel celular, lo que no siempre conduce a la enfermedad. "El cerebro es un órgano extraordinario. Es tan plástico y tiene esta enorme capacidad para compensar los defectos", dice.
Se espera que los estudios futuros revelarán otras mutaciones genéticas que también son necesarios para la producción de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos. En el documento
Neuron, los investigadores también examinaron los niveles de señalización Wnt en las personas con trastorno bipolar y encontraron que eran mucho más bajos que en las personas sanas, lo que sugiere que la enfermedad y la esquizofrenia bipolar pueden compartir algunos de los mismos orígenes. "Muchos de los genes implicados en la esquizofrenia también están implicados en la depresión bipolar. Ahora, bioquímicamente, parece ser el caso también", dice Tsai.
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