Romper la cadena: cerraduras procesos 'cap Molecular' que conducen a la enfermedad de Alzheimer, el VIH

Mayo 2, 2016 Admin Salud 0 1
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Los investigadores informan que se han diseñado inhibidores moleculares que se dirigen a proteínas específicas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y el VIH para prevenir la formación de fibras amiloides, las cadenas alargadas de proteínas que desempeñan un papel clave en más de dos de enclavamiento enfermedades degenerativas y docenas menudo fatal.

"Mediante el estudio de las estructuras de dos proteínas clave que forman amiloide, hemos sido capaces de identificar la pequeña cadena de aminoácidos responsables de la formación de fibras amiloides y diseñar un" tope molecular 'que se conecta al extremo de las fibras para inhibir su crecimiento ", dijo el investigador principal, David Eisenberg, director del UCLA-Departamento de Energía del Instituto de Genómica y Proteómica y del Instituto Médico Howard Hughes.




El estudio fue publicado en línea el 15 de junio en la revista Nature, y estará disponible en una edición próxima de impresión.

"Esta investigación es un primer paso importante hacia el desarrollo de fármacos basados ​​en la estructura diseñada contra amiloide de la enfermedad", dijo Eisenberg, quien es profesor de UCLA de la química, la bioquímica y la química biológica y miembro del Instituto de California nanosistemas en UCLA. "Nuestros resultados han abierto un camino para que las universidades y la industria pueden empezar a crear terapias que no podrían haberse realizado hace 10 años."

Para retrasar la enfermedad de Alzheimer

Fibras amiloides son estructuras alargadas, lagunas formadas por dos losas de proteínas relacionadas. Las proteínas de cada hoja contribuyen cadenas laterales, por lo que encajan entre sí como los dientes de una cremallera, dijo Eisenberg.

Las fibras son no sólo la enfermedad de Alzheimer, pero en una variedad de condiciones, incluyendo la enfermedad de Lou Gehrig, la enfermedad de Parkinson, diabetes tipo II y una familia de trastornos relacionados con la enfermedad de las vacas locas, entre otros. En la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, la proteína tau forma fibras amiloides dentro de las células cerebrales, la destrucción de ellos a través de un mecanismo que todavía está bajo investigación.

Aunque muchas enfermedades graves se caracterizan por fibras amiloides, la enfermedad de Alzheimer es la más frecuente, dijo Eisenberg. Hoy hay 5 millones de pacientes en los EE.UU. que sufren de la enfermedad de Alzheimer, con 500.000 nuevos casos cada año. La atención de salud de costo Alzheimer sólo este año se estima en 178 mil millones dólares, incluyendo el valor del cuidado no remunerado de los pacientes de Alzheimer proporcionada por casi 10 millones de miembros de la familia y amigos.

"Para 2050, se prevé que habrá 19 millones de enfermos de Alzheimer", dijo Eisenberg. "El cuidado de los muchos pacientes que sufren de esta enfermedad debilitante puede ser una parte importante del producto interno bruto de los Estados Unidos."

Eisenberg y su equipo de investigación encontró que de toda la proteína tau, una pequeña cadena de sólo seis aminoácidos - VQIVYK abreviado - fue el responsable de la formación de fibras amiloides. El estudio de la estructura de las fibras con microcrystallography, un método desarrollado en la UCLA para esta búsqueda, el equipo fue capaz de utilizar las fibras como una plantilla para el diseño de un inhibidor que puede "tope" de la fibra y dejar de crecer.

Los resultados fueron espectaculares. La introducción del inhibidor en una solución de proteína tau inhibió completamente la formación de fibras amiloides, valida la idea de que el diseño basado en la estructura de la terapéutica para enfermedades amiloides es una opción plausible.

A pesar de este éxito, todavía hay un largo camino por recorrer antes de un tratamiento viable puede ser desarrollado para combatir la aparición de la enfermedad de Alzheimer en pacientes humanos, dijo Eisenberg. El inhibidor, una cadena de aminoácidos, es demasiado grande para penetrar profundamente en el cerebro, donde las proteínas tau formar fibras amiloides.

"Esta investigación es un paso importante hacia la identificación de moléculas pequeñas que pueden ser utilizados para desarrollar una terapia", dijo Eisenberg. "Nuestro objetivo es ser capaz de retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer."

Prevenir la transmisión del VIH

A diferencia de la proteína tau, el SEVI (derivado del semen potenciador de la infección viral) la proteína es un objetivo mucho más accesible a un bloque molecular porque construye fibras amiloides en un ambiente vaginal, un proceso clave en la transmisión sexual del virus VIH, dijo Eisenberg.

"La presencia de SEVI hace que la tasa de infección por VIH por transmisión sexual hasta 100.000 veces más probable", dijo. "Al bloquear SEVI, tenemos un método para prevenir la transmisión sexual del VIH."

Aunque la proteína tau SEVI y tienen diferentes estructuras y funciones independientes, ambas fibras amiloides que forman con morfología similar, lo que hace posible el diseño de dos inhibidores aparte usando el mismo proceso, según Eisenberg.

El SEVI de bloques mostrado ser igualmente eficaz en la prevención del crecimiento de la fibra, lo que refuerza la idea de que los bloqueadores pueden ser diseñados para otras enfermedades asociadas con fibras amiloides también.

"A pesar de que hay muchas pruebas, parece que podemos estar en el camino hacia el desarrollo de una terapia", dijo Eisenberg. "Nuestra esperanza es que podamos hacer un bloque que podría ser aplicado con un gel vaginal o aerosol que podría ayudar a prevenir la infección por el VIH."

Inhibidores de la proteína tau y SEVI diseñado utilizando aminoácidos sintéticos, proteínas similares a los bloques estándar del cuerpo humano. Pero estos aminoácidos sintéticos han sido volteado, como si vieron en un espejo, o habían cadenas laterales añadidas no se encuentran normalmente en la naturaleza. Las enzimas en el cuerpo humano que están programados para romper las cadenas de proteínas, ya que son, en principio, capaces de reconocer los aminoácidos no naturales, el mantenimiento de los bloqueadores fallan para unir a proteínas diana.

Esta investigación fue financiada por el gobierno federal por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de la Ciencia y el Departamento de Energía de los Estados Unidos, así como del Instituto Médico Howard Hughes y el Centro Conjunto de Medicina Traslacional.

Otros co-autores de este estudio incluyen la UCLA investigadores postdoctorales Stuart Sievers y Lin Jiang; UCLA gradúa Howard Chang y Anni Zhao; John Karanicolas, profesor asistente en la Universidad de Kansas; Jason Stevens, un estudiante de la Universidad de Kansas; David Baker, un profesor de la Universidad de Washington; y profesor e investigador Jan Mьnch Onofrio Zirafi, Universidad de Ulm, Alemania.

Las moléculas pequeñas, amplio

Un segundo equipo de investigación también dirigido por Eisenberg recientemente anunció que había identificado cuatro pequeñas moléculas que se unen a las fibras amiloides, incluyendo un candidato prometedor llamado 'naranja-G' que acuña en la fibra bisagra similar y puede ser capaz de romperlo.

Este estudio fue publicado 14 de junio en PLoS Biology, una revista en línea de la Biblioteca Pública de la Ciencia.

"Estas son las primeras moléculas pequeñas aparecen como se unen a las fibras de tipo amiloide", dijo Eisenberg. "Estas pequeñas moléculas son menos propensos a romperse en el cuerpo y, potencialmente, pueden ser modificados para forzar más de fibras amiloides o servir como herramientas de diagnóstico para identificar las áreas infectadas del cuerpo."

Eisenberg y su equipo de investigación encontró que el naranja-G era el único capaz de perforar las impenetrables "cremalleras estéricos" que sellar las fibras amiloides estanqueidad de la beta-amiloide proteína, que es responsable de la formación de las placas seniles en la enfermedad de Alzheimer.

"En 10 años hemos llegado al punto en el que comienza a entender la biología estructural de las fibras amiloides y cómo inhibir ellos y cómo interfiere con ellos", dijo Eisenberg. "El siguiente paso es hacer que las moléculas que inhiben las prácticas y romper fibras amiloides -. ¿Cuál es el objetivo final"

Los co-autores de esta investigación incluyen UCLA Kym Faull, profesor de psiquiatría y ciencias bioconductuales; Jorge Barrio, profesor de farmacología molecular y médica; investigadores Michael Sawaya y Jie Liu; académicos posdoctorales Meytal Landau, Lin Jiang y Stuart Sievers; y el estudiante graduado Arthur Laganowsky.

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