Screening enfoque conduce al descubrimiento de un gen relacionado con el cáncer de mama

Abril 11, 2016 Admin Salud 0 6
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El uso de un nuevo proceso de selección en tres partes, los científicos del Instituto de Cáncer Dana-Farber han identificado un gen que se hace de forma inapropiada en alrededor de un tercio de todos los cánceres de mama. El descubrimiento, logrado en colaboración con investigadores del Hospital Brigham and Women 's (BWH) y el Instituto Broad de Harvard y el MIT, se informó en el 15 de junio 2007 número de la revista Cell.

A diferencia de los genes en la susceptibilidad al cáncer de mama, como el BRCA1 y el BRCA2, el nuevo gen identificado, llamado IKBKE, no se hereda en una forma mutada que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama en una edad temprana. Más bien, se plantea la mutación durante la vida de una mujer, causando una sobreproducción de la proteína IKBKE. Eso, a su vez, estimula el crecimiento y la proliferación celular. La mutación se encuentra en el 30-40 por ciento de todos los cánceres de mama, por lo que es un objetivo prioritario para futuros fármacos para la enfermedad.

El método utilizado para albergar el gen - una combinación de los tres enfoques experimentales existentes - ofrece una solución elegante a uno de los principales obstáculos del genoma en edad de investigación: cómo tamizar a través de la multitud de genes identificados por la tecnología de detección avanzada como potenciales de cáncer-causantes de encontrar los que tienen el papel más profundo en la enfermedad. Como tal, el nuevo enfoque se puede utilizar para descubrir los genes asociados con muchos tipos de cáncer, dicen los autores del estudio.




"El material genético dentro de muchas células cancerosas humanas está en tal desorden que puede haber muchas mutaciones genéticas", dice el co-autor del estudio, William Hahn, MD, PhD, del Dana-Farber, BWH, y Instituto Broad. "Las tecnologías actuales - en determinados sensores microarrays ', que leyó la actividad y cambios en miles de genes a la vez - nos permiten identificar docenas o incluso cientos de anomalías genéticas en las células cancerosas El reto consiste en tamizar a través de este grupo para encontrar . genes implicados iniciación del cáncer más central y mantenimiento.

"En este estudio, hemos utilizado varios enfoques complementarios para identificar un gen importante en el cáncer de mama", continúa. "Cada método ayuda" filtro "de la información de la anterior, lo que nos permite concentrarse en el candidato más fuerte."

Hahn y sus colegas se centraron en una clase de proteínas conocidas como quinasas, que sirven de "cañones de salida" reacciones químicas moleculares dentro de las células. La sobreproducción de ciertas quinasas se ha relacionado con una variedad de cánceres. Para determinar cuales, si los hay, quinasas juegan un papel en el cáncer de mama, los investigadores llevaron a cabo una serie de experimentos para perfeccionar los resultados.

Comenzaron con una proteína celular llamada Ras, un servicio de mensajería de señales desde la superficie celular al interior. Las anomalías en Ras y sus proteínas asociadas - incluyendo quinasas - ocurren en la mayoría de los cánceres "epiteliales", que, como el cáncer de mama, se presentan en el revestimiento de los tejidos del cuerpo. Ras transmite señales a una variedad de proteínas "aguas abajo" - entre ellos, proteínas llamadas MEK o PI3K. Cuando ambos se activan al mismo tiempo, las células se vuelven cancerosas, los investigadores encontraron.

Posteriormente, el equipo creó una serie de 354 quinasas humanos y se inyecta cada en las células epiteliales normales para ver si la capacidad imitada de PI3K para transformarlas en células cancerosas. Ellos encontraron cinco que hizo.

Para reducir el campo, los investigadores llevaron a cabo un segundo grupo de procedimientos de selección. Usando una variedad de enfoques para el genoma escala, buscado para determinar si los genes de una de las cinco quinasas eran inusualmente abundante en las células cancerosas. Ellos encontraron copias de IKBKE, pero no de otros genes - y correspondientemente altos niveles de la proteína IKBKE. Esto ha puesto de relieve el papel de IKBKE como oncogén del cáncer de mama.

En la tercera parte del estudio, los investigadores estudiaron si las células del cáncer de mama depende de IKBKE para la supervivencia. En un estudio previo, utilizaron una técnica llamada interferencia de ARN - cuyo descubrimiento fue reconocida con el Premio Nobel de Medicina y Fisiología del año pasado - que utiliza fragmentos de material genético para el estilo sistemáticamente ciertos genes. En una técnica de alto rendimiento, encontraron que cuando IKBKE se desconectó, las células cancerosas tienden a dejar de proliferar y murieron.

"Este enfoque triple screening nos ha permitido estudiar qué pasó con células cuando IKBKE se enciende y cuando se apaga, y echar un vistazo a las alteraciones genéticas globales en líneas celulares de cáncer de mama y los tumores" dice Hahn. "La integración de estas técnicas han identificado un nuevo cáncer de mama oncogén y demostrar que juega un papel crucial en la formación y supervivencia de los tumores."

El descubrimiento de que mutó IKBKE ayuda a mantener un porcentaje importante de cánceres de mama puede estimular el desarrollo de nuevos tratamientos para la enfermedad, comentarios Hahn. Fármacos capaces de dirigir el oncogén y fuera puede ofrecer un tratamiento eficaz para las mujeres cuyo cáncer de células albergar la mutación.

El enfoque de tres etapas para encontrar genes para el cáncer de mama se puede utilizar en otras formas de cáncer, así, Hahn continúa. "Nuestro estudio proporciona un marco para métodos genómicos integrados de descubrimiento oncogén."

Los autores del estudio son Jesse Boehm, PhD, del Dana-Farber y el Instituto Broad, Jean Zhao, PhD, del Dana-Farber y BWH, y Jun Yao, PhD, del Dana-Farber. Otros autores son ancianos Thomas Roberts, PhD, del Dana-Farber, Kornelia Polyak, PhD, del Dana-Farber y el Hospital Brigham y de la Mujer, y Eric Lander, PhD, del Instituto Broad. Los coautores son Laura Mulvey, Tomoko Hirozane-Kishikawa, David Hill, PhD, y Marc Vidal, PhD, del Dana-Farber; Stanislawa Weremowicz, MD, y Andrea Richardson, MD, PhD, BWH; Sarah Sjostrom, Carly Stewart, Renania del Shen, PhD, Lauren Ambrose, y Greg Hinkle, PhD, del Dana-Farber y el Instituto Broad; So Young Kim, PhD, Ron Firestein, MD, PhD, Ian Dunn, Levi Garraway, MD, PhD, Heidi Greulich, PhD, y Matthew Meyerson, MD, PhD, del Dana-Farber, BWH, y el Instituto Broad; y Jennifer Grenier, PhD, y David Root, PhD, del Instituto Broad.

El apoyo financiero para el estudio fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud, el Fondo de la Familia Tisch, un Centro de Cáncer de Mama of Excellence Award, un premio Claudia Barr, un Premio de la mujer Programa de Cáncer del Instituto del Cáncer Dana-Farber, y el cáncer de mama Departamento programa de premios de Defensa.

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