Senescencia celular filo de la espada

Mayo 12, 2016 Admin Salud 0 20
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Judith Campisi, un biólogo celular titular de un nombramiento conjunto con el Departamento de Laboratorio Lawrence Berkeley Nacional de Energía (Berkeley Lab) y el Instituto Buck de Investigación edad, lideró esta investigación.

"En este estudio, la seguridad máxima para la primera vez que una amplia descripción molecular de cómo la senescencia celular, que es bien conocido como un mecanismo para la prevención del cáncer, incluso discos que el envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad, el cambio de la ' entorno local de los tejidos ", dijo. "Nuestro estudio también define un nuevo paradigma de cómo los oncogenes promover y genes supresores de tumores ralentizan el desarrollo del cáncer, y proporciona nueva evidencia para apoyar una teoría evolutiva del envejecimiento."




Los resultados de este estudio fueron publicados en línea en PLoS Biology. Co-autor del papel con Campisi fueron Jean-Philippe Coppй y Christopher Patil, los miembros del grupo de investigación de Campisi en la División de Ciencias de la Vida de Berkeley Lab, Joshua Goldstein, ahora con la Fundación de Investigación Novartis; Francis Rodier y Denise Instituto Buck Muсoz; y Peter Nelson y Yu Sun del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle.

Lo bueno y lo malo de la senescencia celular

Hay muchas formas diferentes de cáncer, pero todos proceden de la división celular loco. La naturaleza ha desarrollado dos modos de cierre de la división celular y frenar el crecimiento descontrolado: la apoptosis o suicidio celular y la senescencia en el que las células permanecen metabólicamente activo, pero ya no son capaces de dividirse. La apoptosis como un supresor tumoral ha sido bien caracterizado en estudios in vivo, pero los detalles de la senescencia celular no estuviera tan claramente definido. No fue sino hasta unos 40 años después de que el proceso fue reportado por primera vez en las culturas que un ensayo in vivo desarrollado por Campisi y un equipo de colaboradores han confirmado anteriormente que también se produce en los organismos vivos.

Después de su dosis de trabajo, Campisi, una autoridad en la senescencia celular y los efectos del envejecimiento, realizó un estudio en ratones que llevó a proponer, hace tres años que con la edad de un organismo adquiere las células senescentes suficientes crear condiciones en las células y tejidos que conducen a la transformación de las lesiones benignas en los tumores malignos. Esta hipótesis ha ayudado a explicar por qué aumenta la incidencia de cáncer de manera exponencial con la edad.

"La evidencia es cada vez mayor que las mutaciones genéticas por sí solos no son suficientes para el desarrollo de cáncer", dijo Campisi cuando anunció esta hipótesis. "Por el contrario, los tumores malignos también requieren un entorno permisivo tejido en el que desarrollar y el progreso."

En esta última investigación, ella y sus coautores modificado variedad de anticuerpos comerciales para mejorar sustancialmente su alcance y sensibilidad, luego midieron las proteínas secretadas por las células senescentes en la cultura, así como de muestras de tejidos que fueron recolectadas desde pacientes con cáncer de próstata antes y después de completar una quimioterapia que daña el ADN forma.

"Encontramos que los diferentes tipos de células de diferentes tejidos todo secretan una serie de proteínas muy similares cuando senescencia en respuesta a la radiación daña el ADN o la quimioterapia", dijo Campisi.

Ella y sus co-autores con la marca de este conjunto de proteínas como asociada a la senescencia fenotipo secretor, o SASP, y determinó que se produce no sólo en células cultivadas, sino también in vivo en respuesta al daño del ADN.

"Demostramos que SASP se desarrolla lentamente durante varios días y sólo después de daño en el ADN de una magnitud suficiente para inducir la senescencia", dijo Campisi. "Todo SASP cuenta con altos niveles de citocinas secretadas inflamatorias, moduladores inmunes, y factores de crecimiento, que se asocian con la inflamación y la malignidad."

Los oncogenes y supresores tumorales

Mientras Campisi y sus co-autores encontraron que la secreción de SASP era común a todas las células senescentes, hubo diferencias cuantitativas y cualitativas claras entre las diferentes cepas y líneas celulares. Esto allanó el camino para que los hallazgos adicionales relativas genes que codifican proteínas tumorales promover (oncogenes) y los que codifican proteínas de supresión tumoral. Por ejemplo, las células normales que adquirieron una versión muy activo del oncogén RAS se convirtieron en senescente y se secretan altos niveles de componentes SASP. Esta muy intenso SASP también ocurrió cuando las células pierden las funciones del gen supresor de tumores p53.

"Nuestros hallazgos ayudan a explicar por qué las células senescentes promover el crecimiento y la agresividad de las células pre-cancerosas o tumor cercano, y definen un nuevo mecanismo por el cual las células pre-cancerosas o tumores que han perdido el gen supresor de tumores p53, o ganó un oncogén como RAS, promover el cáncer de manera eficiente ", dijo Campisi.

Estos resultados también plantean una nota de cautela en relación con el uso de ADN dañando la quimioterapia en pacientes menores de 50. Estos tratamientos están dirigidos a las células que están experimentando una rápida división, pero el impacto cercano células normales también. Si bien los resultados de Campisi y sus co-autores muestran, fuerzas suficientes daño del ADN tanto en células cancerosas y la senescencia normales, la liberación de los componentes SASP. La inflamación resultante de las células y los tejidos circundantes explicaría por qué tantos pacientes que reciben quimioterapia experimentan síntomas similares a la gripe durante los tratamientos. Esta inflamación también puede promover el desarrollo de otros tipos de cáncer más tarde en la vida.

"La quimioterapia puede curar el cáncer, pero nuestros resultados sugieren que esta cura tiene un costo elevado y representa un riesgo que podría volverse en contra de la paciente", dijo Campisi. "Hay una gran necesidad de nuevas terapias biológicas que aprovechar más eficazmente las diferencias específicas entre las células normales y cancerosas. Mientras tanto, la prevención sigue siendo el mejor tratamiento para el cáncer."

Implicaciones evolutivas

Los resultados de Campisi y sus co-autores que la senescencia celular pueden ser útiles para los jóvenes y perjudicial para el viejo proporcionar lo que podría ser la primera evidencia molecular en apoyo de una gran teoría de la evolución de envejecimiento denominado "pleiotropía antagónica". Esta teoría sostiene que la selección natural puede favorecer un rasgo que contribuye a la aptitud primeros años de vida, incluso si ese rasgo es perjudicial en los ancianos.

"La tendencia que hemos demostrado en la prevención del cáncer y los efectos del envejecimiento de la senescencia celular es un ejemplo de una solución de compromiso entre la aptitud temprana y la supervivencia de la vida tarde, exactamente lo que se predijo por pleiotropía antagónico", dijo Campisi. "El reto ahora es el de preservar la actividad anti-cáncer de la senescencia celular mientras amortiguar los efectos de la pro-envejecimiento Aunque existen células senescentes para el buen fin de la prevención del cáncer, que no queremos que se queden alrededor -. Queremos que el cuerpo sea capaz de deshacerse de ellos ".

Con este fin, Campisi y sus colegas están desarrollando modelos de ratón a través del cual se puede determinar si hay vías moleculares por los cuales las células senescentes pueden tanto expulsar con seguridad, o selectivamente destruidas.

"Las células senescentes son extremadamente estables y no mueren, a continuación, se acumulan en el cuerpo con el tiempo en múltiples tejidos", dijo. "La prueba real de que la senescencia celular está impulsando las patologías asociadas al envejecimiento será si podemos deshacernos de las células senescentes en nuestro modelo de ratón".

Este trabajo fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud.

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