SNPs asociados con el riesgo de cáncer de mama alteran la afinidad por FOXA1 factor de pionero vinculante

Junio 10, 2016 Admin Salud 0 0
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Científicos Dartmouth han demostrado que más de la mitad de todos los SNPs asociados con el riesgo de cáncer de mama se encuentran en regiones distantes y obligado por FOXA1, una proteína necesaria para la función del receptor-α estrógeno (ER) de acuerdo con un artículo publicado en el revista Nature Genetics en noviembre.

Jason Moore, PhD, profesor de genética siglo III, director del Instituto para las cantidades Ciencias Biomédicas, y director asociado para Bioinformática del Centro de Cáncer Dartmouth-Hitchcock Norris algodón, y otros han utilizado una nueva metodología que combina cistromics, epigenómica, e imputación genotipo para grabar las regiones no codificantes del geneomie en las células de cáncer de mama y para identificar sistemáticamente la naturaleza de la SNPS función asociada con el riesgo de cáncer de mama.

"La comprensión de la biología detrás de los factores de riesgo genéticos abre la puerta a identificar nuevas dianas farmacológicas", dijo el Dr. Moore.




Los resultados mostraron que, para el cáncer de mama, la mayoría de los SNP de riesgo asociado modular FOXA1 vinculante. En primer lugar, están en completo desequilibrio de ligamiento (LD) con SNPs localizados en sitios de bonos FOXA1, y, en segundo lugar, estos SNPs están vinculados capaz de cambiar el reclutamiento de FOXA1 significativamente.

Factores de Pioneer, como FOXA1 y factores específicos de linaje, como ESR1, son la base de los programas de transcripción que establecen la identidad de las células. En consecuencia, los investigadores han indicado que la mayoría de los SNPs que pueden interferir con la identidad normal de células de mama modulan la unión de factor de FOXA1 pionero.

Los mecanismos de SNPs asociados con el riesgo de cáncer de mama subyacentes son desconocidos. Al igual que con la mayoría de los otros rasgos complejos, estos riesgos asociados mapa SNP a las regiones no codificantes del genoma. Los investigadores han demostrado que los SNPs asociados con cáncer de mama se enriquecen de sitios de unión del factor de transcripción FOXA1 y ESR1 y modificación de las histonas H3K4me1. Factor de enriquecimiento depende, tipo de célula y el tipo de cáncer. El conjunto de pruebas en apoyo de los mecanismos de regulación para GWAS identificó riesgo asociado-SNP está en constante crecimiento. Sitios con heterocigóticos empleo diferencial de alelos de 100 pb de los sitios de inicio de transcripción se ha demostrado que tienen una fuerte asociación con la expresión diferencial de genes y para ser enriquecido por GWAS identificado SNPs31. La unión del factor de FOXA1 pionero es central para la apertura de la cromatina y el posicionamiento de nucleosomas en favor de la contratación factor de transcripción. Por otra parte, FOXA1 es fundamental para la creación de programas transcripcionales que responden a la estimulación de los estrógenos en las células de cáncer de mama ESR1-positivo.

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