TG2 identifica como posible diana terapéutica en el cáncer de ovario Quimio-resistente

Marcha 19, 2016 Admin Salud 0 1
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Científicos de la Universidad del Centro Oncológico MD Anderson de Texas han encontrado sobreexpresión de transglutaminasa tisular tipo (TG2) en el cáncer de ovario se asocia con un aumento en el crecimiento de células tumorales y adhesión, resistencia a la quimioterapia y tasas de supervivencia general más bajas. Cuando los investigadores dirigidos y silenciados TG2 en modelos animales, la progresión del cáncer se invirtió, lo que sugiere la proteína también puede proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para el cáncer de ovario en una etapa avanzada.

Estos hallazgos en el Cancer Research 15 de julio por un equipo de investigadores dirigido por Anil K. Sood, MD, profesor en los departamentos de Oncología Ginecológica y Biología del Cáncer, y Kapil Mehta, Ph.D., profesor en el Departamento de Terapéutica Experimental en MD Anderson, son los primeros en explorar las capacidades de TG2 en el cáncer de ovario.

"TG2 parece alimentar diferentes tipos de cáncer a través de múltiples vías moleculares, por lo que es una importante diana terapéutica", dijo Mehta, cuyo laboratorio también ha conectado TG2 sobreexpresión de, cáncer de mama melanoma metastásico resistente a la droga y y el cáncer páncreas.




"La resistencia a fármacos y la metástasis son los principales obstáculos para el éxito del tratamiento de cáncer de ovario y hasta ahora hemos tenido muy poca información sobre el papel de TG2 en el cáncer de ovario", dijo Sood. "Empezamos a ver su historia se desarrolle como tradujimos estos datos de muestras de tejido de líneas celulares en modelos animales."

La Sociedad Americana del Cáncer estima 15.000 mujeres estadounidenses mueren de cáncer de ovario este año. La mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad en estadio avanzado que se ha extendido más allá del sitio del tumor primario. Más del 70 por ciento de los pacientes con cáncer de ovario sufrirá una recurrencia y eventualmente sucumbir a la enfermedad.

Superior TG2, menor supervivencia

El estudio, que examinó 93 muestras de cáncer de ovario de etapas que van, se encontró que los altos niveles de TG2 correspondían con significativamente menor supervivencia de los pacientes que aquellos con bajos niveles de TG2. Sesenta y nueve por ciento de los cánceres de ovario en estadio alto sobreexpresa TG2 en comparación con el 30 por ciento de los tumores de grado bajo. Un análisis exhaustivo mostró que los tumores que sobreexpresan la proteína tendían a tener una mayor capacidad de invadir el tejido sano y para sobrevivir o evitar los efectos de la quimioterapia.

"A partir de esta investigación se hizo evidente que TG2 activa el P13K vía de supervivencia/Akt en estos tumores, que explica el comportamiento negativo, resistente observamos a nivel molecular", dijo Sood. "Nos centramos en la entonces silenciada TG2 bloquearía estos efectos."

Los investigadores fuera TG2 con una pequeña interferencia de ARN de hebra (siRNA TG2) dirigidos a la proteína, lo que reduce la capacidad de las células cancerosas de invadir y matar a ellos a través de la muerte celular programada, o apoptosis. "Cuando se expone a esta terapia dirigida potente, las células de cáncer de ovario redujeron significativamente la proliferación de células cancerosas y el desarrollo de vasos sanguíneos, el aumento de la apoptosis", dijo Sood.

Estudios modelo de ratón de modelos de quimioterapia sensibles y resistentes a la quimioterapia mostró una actividad antitumoral significativa tanto con solo TG2 siRNA y en combinación con quimioterapia docetaxel. La terapia de combinación de TG2 siRNA con docetaxel reduce el peso del tumor en un 86 por ciento, demostrando ser tan eficaz como en comparación con los grupos de control o aquellos sin quimioterapia.

"A pesar de que aún está por verse si estos resultados se traducirán en los seres humanos, en el largo plazo, será una opción interesante contra el cáncer de ovario avanzado", dijo el co-autor Gabriel López-Berestein, MD Profesor en el Departamento de Terapéutica Experimental en el MD Anderson.

TG2 cáncer de páncreas diferentes combustibles

Sood y López-Berestein, han desarrollado siRNA envolver terapia tiras de silenciamiento génico de ARN en una nanopartícula graso llamado un liposoma y entregado por vía intravenosa. TG2 es la tercera proteína que se han dirigido en la investigación preclínica. Sood y Mehta están moviendo TG2 siRNA hacia la Fase I de ensayos clínicos para el cáncer de ovario y páncreas.

TG2 actúa a través de diferentes vías en otros tipos de cáncer, Mehta señaló. Por ejemplo, TG2 sobreexpresión causa la degradación de la proteína PTEN supresor tumoral en el cáncer de páncreas, Mehta y sus colegas informaron en Clinical Cancer Research en abril. Con PTEN fuera de la imagen, el cáncer del páncreas está protegido por un tipo separado de la muerte celular llamado autofagia. En un documento separado, han demostrado que el silenciamiento TG2 con el siRNA liposomas reduce el tamaño del tumor, se desaceleró metástasis y potenció el efecto de la gemcitabina quimioterapia.

"Esta proteína aberrante está haciendo muchas cosas diferentes, usted tendrá que desarrollar un fármaco de molécula pequeña para bloquear cada función", dijo Mehta. "Liposomal siRNA es emocionante porque saca TG2 completamente, bloqueando todo lo que hace."

La investigación fue financiada por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer, incluyendo el Programa Especializado de MD Anderson de Excelencia de Investigación en Cáncer de Ovario subvención, un programa de desarrollo de proyectos de subvención del Fondo de ovario Cancer Research, Inc., y la Fundación Zarrow.

Además Sood, Mehta y López-Berestein, autores incluyen Jee joven Hwang, MD, Lingegowda S. Mangala, Ph.D., autores compañeros de los primeros, e Yvonne G. Lin, MD, William M. Merritt, MD, Whitney A . Spannuth, MD, Alpa M. Nick, MD, Derek J. Fiterman, MD, y Robert L. Coleman, MD, todos del Departamento de Oncología Ginecológica del MD Anderson; Jansina Y. Fok, también co-autor antes, y Pablo E. Vivas-Mejía, Ph.D., ambos del Departamento de Terapéutica Experimental; y Michael T. Deavers, MD, del Departamento de Patología del MD Anderson. Hwang es también con el Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad Dongguk de la Facultad de Medicina, Kyung-ju, Corea.

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