Troyano Bloques de terapia acumulación de placas de Alzheimer

Marcha 28, 2016 Admin Salud 0 19
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Un nuevo enfoque terapéutico potencial para la enfermedad de Alzheimer protege las células cerebrales en cultivo reduciendo drásticamente los agregados de proteínas amiloides neurotóxicos que son clave para el desarrollo de la enfermedad. El tratamiento implica el envío de una pequeña molécula en la célula para obtener la ayuda de una proteína grande "chaperona" para bloquear la acumulación de la obstrucción proteína-cerebro.

La nueva técnica de "caballo de Troya" gana un reto importante en el diseño de nuevos fármacos - a saber, la limitada capacidad de las moléculas suficientemente pequeñas para entrar en una célula para interferir con las interacciones entre las proteínas mucho más grandes. Los investigadores dijeron que también podría ser posible utilizar esta nueva metodología para sabotear las proteínas centrales a organismos patógenos, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Liderado por el Instituto Médico Howard Hughes, Gerald R. Crabtree, los investigadores publicaron sus resultados en el 29 de octubre 2004, de la revista Science. El primer autor Jason Gestwicki y autor principal Isabella Graef son miembros del laboratorio de Crabtree en la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford.




Las placas que obstruyen el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer se desarrollan a través de la acumulación de cadenas de proteína amiloide de unidades individuales llamadas péptidos AЯ. "Ha habido muchos intentos por parte de las compañías farmacéuticas para desarrollar inhibidores peptídicos AЯ - especialmente para la detección de moléculas pequeñas que se unen a los agregados y la esperanza de que iba a evitar una mayor agregación", dijo Crabtree. "Pero en cambio, lo que ocurre en casi todos los casos, es que estas moléculas a la derecha acaba de encajar en los agregados y no evitar la agregación a concentraciones alcanzables".

La cuestión, dijo, no se aplica sólo a la agregación amiloide, sino también de las interacciones proteína en general. "El problema insuperable ha sido que la proteína interacciones representan la unión de dos grandes superficies perfectamente emparejados", dijo Crabtree. "Y fármacos de moléculas pequeñas son sólo una pequeña fracción del tamaño de esas superficies. Por lo tanto, incluso si tales moléculas pequeñas se construyen para unirse selectivamente a un sitio entre dos de estas proteínas, que acaba de salir, o las superficies de plástico de las proteínas simplemente atar alrededor de ellos ".

En los primeros experimentos, Roger Briesewitz, ex miembro del laboratorio de Crabtree y becario del HHMI, que ahora está en la facultad en la Universidad Estatal de Ohio, había sido la ingeniería del enfoque caballo de Troya para interferir con las interacciones proteína-proteína mediante el diseño de moléculas pequeñas con dos sitios de unión. Un sitio podría unirse a la proteína cuya interacción debía ser bloqueado. Y el otro sitio sería unirse selectivamente a una proteína llamada un compañero mucho más grande. Las proteínas chaperonas son ubicuos en las células y moléculas sirven como "ayudante" que guían las proteínas a su posición funcional adecuado en la célula.

Moléculas chaperonas son tan abundantes en la célula que la contratación de una fracción de ellos en un enfoque terapéutico similares no compromete su función normal, señaló Crabtree.

Fue intuición Graef, dijo Crabtree, que la técnica de Troya podría ser ideal para la prevención de la formación de amiloide tóxico agregados para prevenir la enfermedad de Alzheimer. "Isabella sugirió que tratamos AЯ péptido como un objetivo, ya que es lo suficientemente pequeño que una proteína chaperona voluminosos podría interferir con la formación de AЯ péptido amiloide", dijo Crabtree.

Para aplicar el enfoque de caballo de Troya, Gestwicki construyó una serie de pequeñas moléculas "enlazador" que se unen a una molécula llamada FKBP, una familia de proteínas chaperonas que se encuentra naturalmente en altas concentraciones en la célula. Gestwicki unido al otro extremo del enlazador a una molécula llamada rojo Congo, que se sabe que se une selectivamente al péptido AЯ.

En estudios de laboratorio, encontraron que sus moléculas de caballo de Troya, de hecho, bloquean el crecimiento de los agregados amiloides de su AЯ componentes péptido. En particular, encontraron que las moléculas de inhibieron el crecimiento de las cadenas más corta amiloide, que se cree que es más tóxico para las neuronas.

También encontraron que mediante la variación de las moléculas de engarce, podría optimizar las propiedades farmacéuticas de la Trojan montaje - por ejemplo, su capacidad de penetrar la membrana celular para entrar en la célula.

En los estudios sobre los efectos de las moléculas sobre el crecimiento de amiloide en cultivos de neuronas, los investigadores confirmaron que las moléculas de Troya reducen sustancialmente la toxicidad del amiloide inhibiendo el crecimiento de las cadenas más tóxico de placa amiloide más corto.

Con una segunda ronda de optimización, los científicos han logrado resultados aún mejores "En realidad", dijo Crabtree, "hemos logrado mucho mejores efectos protectores que han sido alcanzados por las compañías farmacéuticas y por otros grupos académicos con otros enfoques para inhibir la agregación AЯ ".

El siguiente paso será probar las moléculas de caballo de Troya en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, para determinar si las moléculas tienen un efecto clínico sobre la progresión de la enfermedad.

Crabtree dijo que el enfoque de caballo de Troya puede complementar otros tratamientos en evaluación para la enfermedad de Alzheimer. Estos incluyen tratamientos antiinflamatorios para prevenir la muerte celular neuronal a partir de agregados tóxicos, inhibidores de vías de señalización moleculares aberrantes en la enfermedad de Alzheimer, y vacunas para activar los anticuerpos para liberar el cerebro de placas.

Crabtree también especuló que el enfoque de su grupo podría aplicarse ampliamente a otros clínicamente importantes interacciones proteína-proteína, tales como interfiriendo con las enzimas de proteína crítica a la replicación del VIH.

"Proteínas del VIH son objetivos de medicamentos difíciles porque pueden mutar rápidamente para hacer inhibidores de moléculas pequeñas ineficiente", dijo. "Tales fármacos se unen típicamente sólo unos pocos aminoácidos en la proteína, el virus puede alterar fácilmente por mutación. Pero en nuestro enfoque, se podría distribuir la unión en un área de interacción proteína-proteína grande, que sería mucho más difícil para el virus para bloquear por mutaciones que afectan a los aminoácidos individuales ".

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