Un estudio identifica el tipo de células, la región del cerebro afectada por mutaciones en el autismo

Abril 1, 2016 Admin Salud 0 1
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El hallazgo, publicado en el número de células 21 de noviembre, se realizó con técnicas desarrolladas sólo en los últimos años, y marca un punto de inflexión en los trastornos del espectro autista (TEA) la investigación.

Proyectos de secuenciación de genes a gran escala están revelando cientos de genes asociados con el autismo. Los científicos han comenzado a explotar nuevos métodos para descifrar cómo las mutaciones en estos genes diferentes pueden converger para ejercer sus efectos en el desarrollo cerebral.




Una nueva investigación ha centrado sólo en nueve genes, aquellos más fuertemente asociado con el autismo en los últimos estudios de secuenciación, y estudiado sus efectos con mapas precisos de la expresión génica durante el desarrollo del cerebro humano.

Liderados por Jeremy Willsey, un estudiante graduado en el laboratorio de autor principal Matthew W. Estado, MD, PhD, de la UCSF, el grupo ha demostrado que este conjunto de genes contribuye a anormalidades en las células cerebrales conocidas como neuronas de proyección capas corticales el más profundo es el desarrollo de la corteza prefrontal, durante el período medio del desarrollo fetal.

Aunque una serie de escenarios de desarrollo en diferentes regiones del cerebro es, sin duda en el trabajo en los TEA, los investigadores dijeron que la capacidad de colocar estas mutaciones genéticas específicas en un conjunto específico de células - incluyendo cientos de tipos de células en el cerebro, y en un punto específico en el desarrollo humano - es un paso clave para comenzar a entender cómo se produce el autismo.

"Dado el pequeño subconjunto de genes que estudiamos el autismo, no tenía expectativa de que nos volveríamos a ver la convergencia de espacio y tiempo que vimos", dijo el Estado, una autoridad internacional en la genética de los trastornos del neurodesarrollo.

"Esto sugiere que, si hay cientos de genes en el riesgo de autismo, el número de mecanismos biológicos subyacentes será mucho menos", dijo. "Esta es una pista muy importante para avanzar en la medicina de precisión para el autismo en el desarrollo de terapias personalizadas y específicas."

Compleja arquitectura genética de los TEA

TEA, que se caracteriza por déficits en la interacción social y el desarrollo del lenguaje, así como comportamientos repetitivos y/o intereses mezquinos, se sabe que tienen un fuerte componente genético.

Pero estos trastornos son muy complejas, con cambios significativos en los síntomas y la gravedad, y la falta de coherencia entre las mutaciones en los individuos afectados.

En lugar de ello, con el nacimiento de nuevos métodos de secuenciación en los últimos años, los investigadores han identificado muchas mutaciones raras y espontáneas, no hereditarios que parecen actuar en combinación con otra causa genética y no genética para ASD. Según algunas estimaciones, así mutaciones 1.000 genes podrían desempeñar un papel en el desarrollo de estos trastornos.

Si bien los investigadores animados que los genes específicos están siendo rápidamente vinculados a ASD, Estado dijo que la arquitectura genética de ASD complejo también está demostrando ser un reto.

"Si hay 1000 genes en la población que pueden contribuir al riesgo en diversos grados y cada uno tiene múltiples funciones de desarrollo, no es inmediatamente obvio cómo avanzar para determinar lo que está específicamente relacionado con el autismo", dijo Estado. "Sin esto, es muy difícil pensar en cómo desarrollar nuevos y mejores fármacos", dijo.

Centrándose en nueve genes

Para empezar a lidiar con estas preguntas, los investigadores involucrados en el estudio seleccionado por primera vez como "semillas" de los nueve genes que fueron más fuertemente vinculados a los TEA en una investigación reciente secuenciación de sus laboratorios y otros.

Es importante destacar que estos nueve genes fueron elegidos por el solo hecho de la evidencia estadística de una relación de los TEA, no porque su función era conocido para adaptarse a una teoría de la causa de ASD. "Nos preguntamos dónde los cables nos conducen, sin ideas preconcebidas acerca de dónde debemos tomar", dijo Estado.

Posteriormente, el equipo aprovechó BrainSpan, un atlas digital reunidos por un gran consorcio de investigación, entre ellos el co-autor Nenad Šestan, MD, PhD, y sus colegas de la Escuela de Medicina de Yale. Basado en muestras de cerebro donados, documentos BrainSpan cómo y donde los genes se expresan en el cerebro humano durante toda la vida.

Los científicos, entre ellos Bernie Devlin, Ph.D., de la Universidad de Pittsburgh School of Medicine; Kathryn Roeder, PhD, de la Universidad Carnegie-Mellon; y James Noonan, PhD, de la Escuela de Medicina de Yale, ha utilizado esta herramienta para investigar cuándo y dónde los genes de semillas, junto con otros nueve genes a "redes de co-expresión" para cablear el cerebro o mantener su función.

Las redes de co-expresión resultantes fueron analizadas usando una variedad de criterios predeterminados para ver si mostraban más pruebas de parentesco con TEA. Una vez establecida esta relación, los autores fueron capaces de casa en el lugar en el cerebro y cuando el desarrollo de estas redes han sido localizar. Esto se revela en la proyección de las neuronas corticales se encuentran en las capas 5 y 6 de la corteza prefrontal, y durante un período de tiempo comprendido entre 10 y 24 semanas después de la concepción. En particular, un estudio utilizando diferentes métodos y publicado en el mismo número de móvil también implica neuronas corticales de proyección en los TEA.

"Ver a estas redes de genes como altamente ya que están conectados, como convergente, ya que son, es bastante increíble", dijo Willsey "Un resultado importante de este estudio es que, por primera vez, nos da la capacidad de diseñar experimentos específicos sobre la base una fuerte idea de cuándo y en qué parte del cerebro que deberíamos mirar a genes específicos con mutaciones específicas ".

Además de su importancia en la investigación ASD, Estado considera que el nuevo trabajo como un reflejo del valor de enormes esfuerzos "gran ciencia", tales como los estudios genómicos a gran escala de la colaboración y la creación de recursos básicos, como el atlas BrainSpan.

"No podríamos haber hecho esto hace dos años", dijo Estado, "porque nosotros no teníamos los ingredientes básicos:. Un conjunto de genes en el autismo imparcial que confiamos, y un mapa del paisaje humano en el cerebro en desarrollo Este trabajo combina datos "ómicas" a gran escala ha llegar a una comprensión más profunda de la relación entre la genética y la biología compleja ".

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