Universidad de Pittsburgh Reports mejor entrega de genes A Fecha proteínas que faltan en la distrofia muscular de Duchenne

Marcha 31, 2016 Admin Salud 0 18
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PITTSBURGH 27 de noviembre - El uso de técnicas sofisticadas, de la Universidad de Pittsburgh científicos diseñado quizás la mejor terapia génica hasta la fecha para distrofia muscular de Duchenne (DMD), enfermedad catastrófica pérdida de masa muscular que afecta a miles de niños en los Estados Unidos cada año .

La investigación, llevada a cabo en animales y publicado en la edición de noviembre 28 de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, es notable en varios frentes. El equipo logró reducir gradualmente gen más grande de Pittsburgh que se ha encontrado (14 kilobases) y se envasa sus componentes más importantes (menos de 4,2 kilobases) en el más pequeño - y probablemente el más seguro - vector viral nunca utiliza para la terapia gen.

Con este trabajo, los investigadores han demostrado, por primera vez, la cantidad mínima de gen de la distrofina es necesaria para alcanzar el músculo funcional. El gen portador utilizado era una forma de virus adeno-asociado genéticamente, o AAV.




Cuando se inyecta en los músculos de la pantorrilla de ratones incapaces de producir naturalmente la proteína distrofina, el "mini-gen" construcción dado lugar a la expresión de la proteína distrofina funcional en casi 90 por ciento del tejido músculo tratado. La expresión de distrofina duró al menos un año - la duración de los experimentos.

"Nuestra investigación mostró que podríamos introducir distrofina funcional en el tejido muscular con AAV. Esto nos da una gran esperanza de que podamos utilizar esta estrategia para la terapia génica en un modelo más grande de los animales de DMD y, por último, el tratamiento de los pacientes dentro de unos años" dijo Xiao Xiao, Ph .D., profesor asistente en el departamento de genética molecular y bioquímica en la Universidad de Pittsburgh. "Nos quedamos encantados de ver que los ratones tratados con el gen de mini-distrofina no mostraron evidencia de la degradación muscular muchos meses después del tratamiento, e incluso después de que los ratones tratados ejercidas, como se ve en los ratones no tratados que carecen de distrofina."

"Con este trabajo, el doctor Xiao y su laboratorio han tenido tanto el vector de AAV a un nuevo nivel en su aplicación al tratamiento de la DMD," dijo Joseph Glorioso, Ph.D., presidente del departamento de Bioquímica y Genética Molecular en la Universidad de Pittsburgh y vicepresidente de la Sociedad Americana de Terapia Genética. "Al mismo tiempo, mostró exactamente que son necesarios para su localización y actividad funcional en los componentes de la membrana celular del músculo del producto del gen de la distrofina. Su diseño de un mini-gen novedoso de la distrofina, que es adecuado para esto, y que corrige el AAV La deficiencia de distrofina en modelo de ratón DMD es un logro significativo ".

La mini-gen AAV y una nueva tecnología recientemente desarrollada en el laboratorio del Dr. Xiao también se pueden aplicar a otras enfermedades genéticas que involucran inusualmente grandes genes, según los investigadores de Pitt.

Considerado el trastorno más común genética, distrofia muscular de Duchenne, o DMD, es una enfermedad ligada al cromosoma X que afecta a uno de cada 3.500 niños en todo el mundo. Causa debilidad muscular progresiva y la muerte, por lo general antes de los 20 años no hay un tratamiento eficaz para la enfermedad.

En los niños que carecen de distrofina, los músculos trabajan de una manera inusual, en una primera extensión, luego escalar para que la grasa y tejido cicatrizal se haga cargo. Los hombres con DMD pierden la función muscular en todo el cuerpo, siempre y cuando el corazón o los músculos que controlan la respiración se deterioran hasta el punto en el reclamo más vidas.

"Esta noticia nos lleva un paso más cerca de una cura y por ahora ofrece una esperanza real para ayudar aún más a estos niños", dijo la señora Pat Furlong, presidente del Parent Project Muscular Dystrophy para Inc., que proporciona financiación parcial de este Búsqueda.

En el centro de este resultado de investigación ha sido el trabajo de Bing Wang, MD, Ph.D., investigador asociado, y Juan Li, MD, investigador asociado. DRS. Ratones Wang y Li DMD tratados con uno de los tres constructos mini-gen. Cada construcción mini-gen contenía una versión truncada del gen de la distrofina completa. Con base en investigaciones realizadas anteriormente en otros laboratorios de la universidad, el grupo del Dr. Xiao seleccionado secciones del gen de la distrofina conocido por regiones de la proteína esencial para su función productora. Los ratones tratados con DMD con las construcciones de mini-gen mostraron evidencia de distrofina estable, funcional, y sus músculos no se degeneran, como normalmente es el caso. Aunque todos los tres constructos mini-genes fueron eficaces en términos de reducción de los signos de la regeneración muscular, un mini-gen, en particular, era mejor para entrar en el mayor número de células musculares.

La distrofina juega un papel vital en el mantenimiento de la integridad de los músculos ubicados en todo el cuerpo. Dentro de cada célula muscular son haces de actina y miosina. Apiladas una sobre la otra, la actina y la miosina proteínas se mueven hacia adelante y hacia atrás en un plano, efectuando de este modo la contracción muscular. La distrofina forma un puente entre la membrana celular del músculo y cada uno de estos haces de actina y miosina contráctil. Como un resorte, cada proteína distrofina permite la actina y la miosina para mover con facilidad y eficacia, mientras permanece anclada al interior de la célula.

Para mantener la integridad de las células musculares, "distrofina también evita que las células musculares para convertirse en" perdido "a las moléculas que rodea las células musculares de ratones DMD -. Y pacientes - mostrar esta mayor" permeabilidad ", que finalmente contribuyen a su desaparición y sustitución con grasa y tejido fibrótico.

Grupo de Dr. Xiao trunca distrofina la secuencia genética que codifica para una larga serie de unidades de repetición en el medio de la proteína distrofina. Mini-construcción génica del Dr. Xiao redujo efectivamente la "Primavera", eliminando algunas de las repeticiones dentro de ella. Incluso con muy inferior número de unidades de repetición, la función de la proteína fue aún notablemente preservada. La "primavera" aparentemente se mantuvo lo suficientemente flexible como para realizar su función. El gen de mini-distrofina también contenía estructuras de esta serie de repeticiones permanecen anclados de manera efectiva en un extremo de la membrana celular del músculo y el otro extremo a un filamento de actina.

Durante muchos años, el virus adeno-asociado han sido prácticamente ignorado por los investigadores debido a que erróneamente pensaron estos pequeños microbios no fueron capaces de infectar células que no se dividen y que sólo podía llevar un pequeño genética de carga útil. Sin embargo, los científicos ahora están muy emocionados por las propiedades biológicas de AAV, según el Dr. Xiao.

El vector de AAV se considera ideal para la terapia génica clínica por muchas razones, según el Dr. Xiao. El virus de la que el vector AAV es el producto no causa ninguna enfermedad y se activa de manera que no puede reproducirse. El vector AAV es fácilmente fabricado y estable. Puede ser dirigido a tejidos específicos y produce la expresión génica a largo plazo. Además, no causa una respuesta inmune contra las células que entran. Este tipo de respuesta inmune se observó en terapias génicas usando otros tipos de virus.

En una etapa posterior, el laboratorio del Dr. Xiao colaborará con otros investigadores en el ensayo de AAV mini-construcción génica en un modelo canino de la DMD. Otras iniciativas de investigación incluyen el desarrollo de mejores formas de proporcionar el gen DMD-mini sistémica, en lugar de realizar inyecciones localizadas.

Además del apoyo del Proyecto Padres, esta investigación ha sido becado por el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel.

El Proyecto de Padres es una organización nacional fundada en 1996 y dirigida por padres cuyos niños tienen Duchenne (du-shen) o distrofia muscular de Becker. La organización trabaja en colaboración con los "Niños de Proyecto Kids" para proporcionar apoyo, la investigación de vanguardia, el tratamiento y la esperanza.

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