'Vía ayuno' señala el camino a una nueva clase de medicamentos para la diabetes

Mayo 29, 2016 Admin Salud 0 3
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Sus hallazgos, publicados en el 13 de mayo 2011, de la revista Cell, revelaron un papel crucial para la llamada histona deacetilasa (HDAC), un grupo de enzimas que es el objetivo de la nueva generación de medicamentos contra el cáncer. HDAC conseguir rodar la producción de azúcar, cuando los niveles de glucosa en la sangre se agotan después de largos periodos de ayuno o durante la noche.

"En las células del hígado, la llamada HDAC de clase II son por lo general incautaron exterior del núcleo, pero en respuesta a señales de ayuno son transportados rápidamente en el núcleo donde ayudan a activar los genes necesarios para la producción de glucosa," dice Howard Hughes Medical Institute pronto científico carrera Reuben J. Shaw, Ph.D., profesor asistente en el Laboratorio Molecular y Biología Celular. "Así fármacos que inhiben específicamente HDACs implicados en la gluconeogénesis pueden ser muy útiles para el tratamiento de la diabetes y el síndrome metabólico."




Un equilibrio delicado y regulado estrictamente entre novo producción de glucosa en el excedente de glucosa en el hígado y el almacenamiento en caché en el músculo y tejido adiposo mantiene nuestros niveles de azúcar en la sangre de la fluctuación de forma errática y causando daños irreparables a las células y tejidos del cuerpo.

Después de una comida, la insulina indica las células musculares para la ardilla de distancia de la glucosa para su uso posterior y se apaga la producción de azúcar en el hígado para asegurar que los niveles de azúcar en la sangre no aumentan demasiado alto. En contraste, el glucagón ayuno señales de las células del hígado para voltear en la producción de glucosa cuando los suministros se agotan.

En muchos pacientes con diabetes tipo II, sin embargo, el cuerpo se vuelve sordo al mensaje urgente de la insulina y como consecuencia, el hígado actúa como una fábrica de azúcar de las horas extraordinarias, produciendo glucosa durante todo el día, incluso cuando los niveles de azúcar en la sangre son altos. El fármaco más utilizado para controlar los niveles de glucosa en sangre en los diabéticos tipo II esta actualmente metformina.

"La metformina se deriva originalmente de una planta que se encuentra en Europa occidental, llamado 'lila francesa" o "cabra Rue', debido a que las cabras no les gusta comer", dice Shaw. "Ellos alejarse de la planta, ya que contiene un compuesto que actúa para la glucosa en sangre de forma natural bajo en los animales que comen para evitar que comer de nuevo."

Hace algunos años, Shaw ha descubierto cómo la metformina ayuda a la insulina para controlar los niveles de glucosa. Se une a un "interruptor maestro metabólica", conocido como AMPK que bloquea la producción de glucosa en el hígado. Tratar de identificar nuevas dianas de AMPK que podrían ser relevantes para la diabetes Maria Mihaylova, un estudiante graduado en el laboratorio Shaw, centrado sus esfuerzos en una familia de HDAC conocidas como las HDAC de clase II. Ellos funcionan como reguladores negativos de la actividad del gen para estabilizar la estructura fuertemente enrollado ADN en los cromosomas, lo que es inaccesible a las proteínas que transcriben el ADN.

"Identificamos HDAC de clase II como blanco directo de la AMPK en un bioinformática pantalla, pero no sabíamos que los genes podrían regular en el hígado, ya que ni siquiera se sabe que se encuentran allí", dice Mihaylova. Trabajando en estrecha colaboración con el Instituto Médico Howard Hughes, Ronald M. Evans, profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk, y su equipo, Mihaylova encontró que la inhibición de HDAC de clase II genes que codifican cerrados enzimas necesarias para sintetizar glucosa hígado.

En colaboración con sus colegas en el laboratorio de Marc Montminy, profesor en los Laboratorios de Clayton para Péptido Biología y como Shaw y Evans un miembro del Centro de Genómica Nutricional del Instituto Salk, Mihaylova encontró que HDAC se asociaron con el ADN regulador de control elementos expresión de la glucosa en la síntesis de las enzimas, pero sólo dado cuenta de que después de tratar las células con el ayuno glucagón.

"En respuesta a glucagón, modificaciones químicas en HDAC de clase II se retiran y se pueden trasladar al núcleo", explica. Allí, se unen a FOXO, un regulador clave del metabolismo, que se había demostrado previamente para ser cerrado por la insulina.

"Fue una gran sorpresa que FOXO es activado por el glucagón", dice Shaw. Otros experimentos confirmaron que la eliminación genética de las HDAC de clase II en las células hepáticas conducido a un aumento en FOXO acetilado, que ahora puede ni ADN se unen ni activar los genes que codifican enzimas sintetizar glucosa.

Un estudio paralelo, liderado por Montminy y publicado en el mismo número de móvil como tarjeta de Shaw, muestra que en moscas de la fruta, FOXO controla no sólo la expresión de una enzima en la digestión de grasas, pero es activado por una hormona glucagon-like de una manera similar a FOXO humano. "El circuito central de cómo los animales regulan el metabolismo en respuesta al ayuno y la alimentación se conserva de mosca al hombre haciendo hincapié en la importancia de las HDAC de clase II en la coordinación de cómo las diferentes hormonas dirigen la creación y utilización de la glucosa" dice Shaw, quien es co-autor del artículo de Montminy.

Hasta este punto, todos los experimentos se realizaron en células cultivadas, pero Shaw y este equipo eran realmente interesados ​​en saber si las HDAC de clase II controlados los niveles de glucosa en modelos de ratón de la diabetes. Sorprendentemente, la supresión de los tres HDACs simultáneamente restauró los niveles de glucosa en sangre a casi normal en cuatro modelos diferentes de la diabetes tipo 2.

"Estos resultados emocionantes demuestran que los fármacos que inhiben la actividad de HDAC de clase II pueden ser útiles para perseguir las drogas como potenciales para la diabetes", dice Shaw. Recientemente, muchas compañías farmacéuticas han desarrollado inhibidores de HDAC como fármacos contra el cáncer, así Shaw sugiere que algunos de estos compuestos, que pueden o no pueden ser útiles para el cáncer, podría tener un potencial terapéutico para el tratamiento de la resistencia a la insulina y la diabetes .

"La clave será la de bloquear específicamente HDAC involucrados en el control de la glucosa", dice "pero el hecho de la gluconeogénesis se produce en el hígado hace esta tarea más fácil ya que la mayoría de las drogas, antes o después viajar al hígado una vez que lleguen a la torrente sanguíneo ". Shaw próximos planes para probar si estas amando HDAC glucosa también puede desempeñar un papel en algunas formas de cáncer.

Los investigadores que también contribuyeron a la obra incluyen Debbie S. Vásquez y Pierre-Damien Denechaud en Molecular y Laboratorio de Biología Celular, Kim Ravnskjaer en Clayton Laboratorios para Péptido Biología, Ruth T. Yu, Jacqueline G. Alvarez y Michael Downes en el Laboratorio de Gene de expresión.

Este trabajo fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud, la Asociación Americana de la Diabetes, el Instituto Médico Howard Hughes y un apoyo importante para este estudio provienen del Charitable Trust Leona M. y Harry B. Helmsley.

El Centro de Genómica Nutricional se estableció en 2008 con una donación de la Fundación Benéfica Leona M. y Harry B. Helmsley específicamente para estudiar los mecanismos básicos que subyacen al desarrollo y el tratamiento de la diabetes y enfermedades metabólicas.

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