Vía de señalización defectuosa arroja luz sobre la fibrosis quística

Abril 13, 2016 Admin Salud 0 1
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En un estudio que podría conducir a nuevas dianas terapéuticas para los pacientes con fibrosis quística, un grupo de investigación de la Universidad de California, San Diego Escuela de Medicina ha identificado una vía de señalización defectuoso que contribuye a la gravedad de la enfermedad. En el estudio, publicado en la revista Nature Medicine, los investigadores informan que la señalización defectuosa de una proteína llamada peroxisoma proliferador activado del receptor-γ (PPAR-γ) es uno de los síntomas de la enfermedad de la fibrosis quística, y que la corrección de la trayectoria defectuoso reduce los síntomas de la enfermedad en ratones.

En el artículo publicado en la edición del 14 de febrero de la revista, el investigador principal, Gregory Harmon, MD, supervisor del estudio Christopher Glass, MD, PhD, profesor de medicina celular y molecular, y sus colegas muestran que tanto en ratones y células de pacientes con fibrosis quística tienen un defecto en la señalización de PPAR-γ, como resultado de la reducción de los niveles de prostaglandinas que activan el receptor.

La fibrosis quística es la enfermedad genética más común, potencialmente letal entre los blancos, que ocurre en uno de cada 3.000 nacimientos. La enfermedad es una afección multisistémica que conduce a la insuficiencia progresiva pulmonar, insuficiencia pancreática y obstrucción gastrointestinal o bloqueo.




"Resultados de la fibrosis quística a partir de una mutación genética en un canal, o poros de la membrana, lo que facilita el transporte de cloruro y bicarbonato de electrolitos desde el interior de la célula a los espacios exteriores de células", dijo Harmon. "La pérdida de la fibrosis quística poro canales en la inflamación y la acumulación de moco. También la deshidratación de las superficies de las células que componen los espacios dentro de revestimiento de los pulmones y otros órganos afectados, como el tracto intestinal."

Exactamente cómo el proceso de verificación ha sido objeto de un intenso escrutinio científico; pero a pesar de los numerosos avances terapéuticos, los individuos con la enfermedad siguen siendo víctimas de una vida más corta. "El que nace en 1990 con CF se espera vivir hasta una edad de alrededor de 40", dijo Harmon.

Trabajar con células aisladas de ratones y líneas celulares humanas de pacientes con la enfermedad, Harmon identificado que múltiples genes afectados por PPAR-γ se redujeron en la fibrosis quística. Cuando los investigadores trataron ratones con fibrosis quística con la rosiglitazona, un medicamento, un fármaco tiazolidindiona que se une y activa PPAR-γ, la expresión génica fue en gran medida normalizada y la supervivencia mejorada. Los fármacos rectificados parte del proceso inflamatorio en el tejido. Eliminar la proteína PPAR-γ en el intestino de los ratones se agravó la enfermedad, conduciendo a la acumulación de moco en el intestino. Además, los investigadores encontraron que la activación de PPAR-γ podría aumentar la producción de bicarbonato en el tejido intestinal mediante el aumento de la actividad de enzimas llamadas de la anhidrasa carbónica, la producción de bicarbonato.

"Por primera vez, somos capaces de utilizar un fármaco que activa el transporte de bicarbonato sin afectar el transporte de cloruro, y ver una mejora en la enfermedad", dijo Harmon. Los resultados proporcionan apoyo a la hipótesis de los expertos en la materia, como la UCSD Paul Quinton, PhD, quien ha escrito que el aumento de bicarbonato en los tejidos con fibrosis quística podría ser un objetivo relevante para futuras terapias.

"El descubrimiento de la reducción de PPAR-γ activación de prostaglandina en la fibrosis quística es emocionante, ya que podría servir como un marcador para identificar qué pacientes pueden beneficiarse del tratamiento con PPAR y GAMM drogas activan", dijo Glass.

Los contribuidores adicionales incluyen Darren S. Dumlao y Edward A. Dennis, Departamento de Química y Bioquímica y Departamento de Farmacología; Damian T. Ng, Departamento de Medicina Celular y Molecular; y Kim E. Barrett y Hui Dong, Departamento de Medicina; todos de la Universidad de California en San Diego.

Estos estudios fueron apoyados por becas de los Institutos Nacionales de Salud y una beca en la transición Premio Facultad de la Fundación para la Salud Digestiva y Nutrición Harmon.

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