Variación genética podría ser por qué algunos no responden a los medicamentos que reducen el colesterol

Abril 15, 2016 Admin Salud 0 2
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Un cambio en la forma en que el cuerpo procesa una sola proteína puede explicar por qué algunas personas no responden bien a los fármacos que reducen colesterol "malo", según un informe publicado en la revista Circulation: Journal of the American Heart Association.

La variación del gen, llamado splicing alternativo, explicó el 9 por ciento de las drogas disminuyó el poder de reducir la lipoproteína de baja densidad (LDL) en los participantes del estudio, en comparación con las personas con las normas de transformación camino.

El estudio es el primero en mostrar que un cambio en un proceso biológico contribuye sustancialmente a la eficacia de los fármacos reductores del colesterol conocidos como estatinas.




"El nueve por ciento es un número grande," dijo Ronald Krauss, MD, autor principal del estudio y director de investigación de la aterosclerosis en el Instituto de Investigación del Hospital Infantil de Oakland, en California. "Cuando nos fijamos en las variaciones individuales en los genes que influyen en el metabolismo del colesterol, por lo general podemos explicar sólo una pequeña proporción de la variabilidad en la respuesta a las estatinas."

El descubrimiento podría conducir a un mejor tratamiento del colesterol y de nuevo tratamiento para otros trastornos crónicos.

"Las implicaciones podrían ir mucho más allá de la eficacia de las estatinas para ayudarnos a entender las diferencias entre los individuos como el colesterol se metaboliza", dijo Krauss.

La simvastatina es una de varias estatinas pueden reducir eficazmente el riesgo de ataques al corazón en personas con colesterol alto. Ellos actúan bloqueando una enzima clave requerida para la producción de colesterol llamado HMGCR. Sin embargo, no todas las personas tienen la misma respuesta a las estatinas.

Krauss y su equipo buscaron una explicación genética de esta variabilidad. Ellos analizaron las diferencias en cómo el gen responsable de producir HMGCR se procesó - o empalmados - entre más de 900 participantes inscritos en el colesterol y la farmacogenética (CAP) de Estudio. Durante el empalme, algunas partes de la primera producto del gen, mRNA, se eliminan y el otro se combinan. La enzima que se produce por la norma empalmado HMGCR mRNA juega un papel crítico en la temprana y la producción del cuerpo de colesterol, y su actividad puede ser fuertemente inhibida por las estatinas. La forma de corte y empalme alternativo, en cambio, es más resistente a la inhibición de la producción de estatinas colesterol.

Los investigadores encontraron que el "splicing alternativo" también representó el 15 por ciento de la reducción de la respuesta de la apolipoproteína B - un componente de LDL - a la simvastatina y el 6 por ciento menor respuesta de triglicéridos a la droga.

Factores ya conocidos por afectar la respuesta estatina combina - edad, raza y smoking-- con corte y empalme alternativo explica 24 por ciento de la variación en la respuesta LDL, 29 por ciento para apoB y 8 por ciento para los triglicéridos, Krauss dijo. A pesar de esta variabilidad, las estatinas son generalmente muy eficaz para la prevención y tratamiento de enfermedades del corazón, y no hay suficiente evidencia para el uso de pruebas genéticas para evaluar el grado de beneficio que los individuos podrían esperar a obtener de la tratamiento con estatinas.

Marisa Medina Wong, Ph.D., co-autor del estudio, medida las dos formas de mRNA de empalme en líneas celulares derivadas de los linfocitos en personas en un simvastatina estudio clínico. Cuanto mayor es el porcentaje de copias de corte y empalme alternativo, menor será la respuesta clínica al fármaco.

Descifrar rebanar alternativa promete otros beneficios, incluyendo una comprensión más profunda del metabolismo del colesterol.

"Sabemos que el camino que lleva al colesterol tiene muchas ramas laterales, algunos de los cuales están involucrados en el proceso inflamatorio", dijo Krauss. "El tratamiento con estatinas se piensa que es eficaz en la reducción del riesgo de enfermedades del corazón, el bloqueo de la producción de moléculas de ruta de síntesis de colesterol que pueden conducir a reacciones ambos acumulación de colesterol en los vasos sanguíneos y las enfermedades inflamatorias."

La comprensión de la regulación genética de estos efectos, y el papel de splicing alternativo de HMGCR y tal vez otros genes en la vía de colesterol, podrían conducir al desarrollo de nuevos fármacos para reducir el riesgo de enfermedades del corazón, según los investigadores.

Otros co-autores son Feng Gao M.S .; Weiming Ruan, Ph.D .; y Jerome I. Rotter, M. D.

Los Institutos Nacionales de Salud financió el estudio.

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