Veinte años de investigación que culminó como científicos para definir con precisión la estructura de la proteína protectora del corazón escurridizo

Abril 7, 2016 Admin Salud 0 4
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Es un componente celular tan escasos, algunos científicos incluso dudaban de su existencia, y muchos otros han abandonado la búsqueda de su estructura molecular. Ahora, un equipo liderado por investigadores de la Universidad Johns Hopkins ha definido la composición estructural de proteínas de mitoKATP, un canal de potasio en las mitocondrias del corazón y otros órganos, que se sabe para proteger contra el daño a los tejidos debido a un ataque al corazón o accidente cerebrovascular. Es importante subrayar que el canal se encontró mejora fuertemente la supervivencia de las células del corazón, lo que demuestra un papel esencial para salvar vidas.

En un informe que será publicado en la revista Circulation Research en línea del 17 de julio, el grupo O'Rourke y sus colegas de la Universidad Estatal de Portland en Oregon describen sus exitosos esfuerzos para localizar e identificar mitoKATP, que es una abertura, o "poros" responsable de la absorción de potasio en las mitocondrias, las plantas de energía de la célula cardíaca. Este canal de potasio en particular es un jugador clave en 4ability cardiaca intrínseca para protegerse de una pérdida de flujo sanguíneo, lo que acelera la recuperación de ataques al corazón y prevenir la muerte celular y la formación de tejido cicatricial. Inesperadamente, la estructura de la proteína mitoKATP correspondía a la de otro, del canal de potasio mucho más abundante y bien conocido en el riñón, llamado ROMK.

Investigador principal del estudio, Brian O'Rourke, Ph.D., profesor de la Escuela del Corazón y Vascular Institute de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director del Laboratorio de Bernardo de la investigación fundamental en cardiología preventiva, dice el descubrimiento del equipo resuelve un misterio 20 año entre cardiólogos, fisiólogos y bioquímicos de proteínas. Aunque existía abundante evidencia de que el aumento de la capacidad de las mitocondrias para tomar iones de potasio protege fuertemente contra el infarto de miocardio, el canal detrás de este efecto protector se había escapado a la detección.




Tomando nota de que otros científicos no habían logrado definir con precisión mitoKATP entre otros canales de potasio corazón y proteínas mitocondriales conocidas, el equipo de Hopkins amplió la búsqueda de nuevas proteínas mitocondriales, corazón presumiblemente desconocido. El uso de corazones de vaca, elegido porque su gran tamaño ofreció material de partida más mitocondrial, autor principal y bioquímico de proteínas, D. Brian Foster, Ph.D., utiliza la espectrometría de masas para identificar 20 millones de firmas péptido que produce más de 900 potenciales proteínas mitocondriales - sólo uno de los cuales se destacó como un candidato para mitoKATP tentador. Sorprendentemente, este candidato, ROMK, se conocía un canal se encuentran en el riñón, pero nunca se había encontrado en la mitocondria.

Foster y principal investigador del estudio co-líder, Alice S. Ho, un estudiante de doctorado en ingeniería biomédica en Hopkins, entonces establecieron una serie de experimentos para determinar si la versión de ROMK mitocondrial (mitoROMK) era en realidad un componente clave de mitoKATP y tenía cualidades protectoras del corazón similares. El uso de células cultivadas derivadas de corazón, mostró que ROMK se localiza en las mitocondrias. Posteriormente, he perfeccionado un ensayo para la actividad mitoROMK mediante el control de la absorción mitocondrial de talio, que tiene un tamaño similar y la carga eléctrica como el potasio. En células en las que han agotado mitoROMK, la captación de talio se redujo en más del 70 por ciento.

Evidencia adicional proviene de experimentos utilizando tertiapin Q, una toxina conocida para bloquear abeja ROMK. Co-investigador Keith Garlid, MD, y su equipo de investigación en Oregon, mediante una prueba clásica para mitoKATP, han demostrado que el tratamiento mitocondrias tertiapin Q potentemente inhibida hinchazón mitocondrial-potasio dependiente. La toxina de abeja también inhibió la actividad mitoKATP mediante la prueba de talio.

Una serie final de experimentos ha demostrado efectos protectores de mitoROMK en las células; niveles crecientes mitoROMK condujo a un aumento de la supervivencia de las células del corazón de rata, y menos daño después de la exposición a cantidades crecientes de hidroperóxido de terc-butilo, que dan a un ataque al corazón imita el oxidante químico. Además, las células del corazón con niveles agotados mitoROMK tenían una tasa de mortalidad más alta con el mismo tratamiento.

O'Rourke dice que este estudio proporciona la primera clave molecular para desentrañar la estructura porosa del canal mitoKATP cardioprotector. Se necesitará más trabajo para comprender plenamente el papel de mitoROMK en la protección contra el daño celular y muerte en animales intactos y en humanos durante la enfermedad cardíaca. Sin embargo, desde mitoROMK se expresa en órganos tales como el cerebro y el hígado también, el trabajo descubre un nuevo camino para las terapias dirigidas a las mitocondrias y abre la puerta para descubrir fármacos más potentes y específicos que activan mitoKATP.

Los fondos para el estudio fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud, en particular, los números correspondientes de subvención P01-HL081427, R01-HL108917 y P01-HL36573.

Además de O'Rourke, Foster y yo, otros investigadores que participan en este estudio fueron Jasma Rucker, B.Sc., y Ling Chen, MS, todos en la Universidad Johns Hopkins; y Anders Garlid, B.Sc .; Agnieszka Sidor, Ph.D .; y Keith Garlid, MD, Ph.D., todos de la Universidad Estatal de Portland en Oregon.

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