Como principales vías de señalización están conectados a nuestro genoma da el conocimiento de los procesos de enfermedad

Admin Mayo 14, 2016 / 09:53:00 Salud 0 8

El desarrollo normal, desde el huevo fertilizado organismo adulto, depende de cada célula recibe las instrucciones adecuadas de su entorno. En respuesta a esta información entrante, los receptores en la superficie de una célula envían señales al núcleo que retocar la expresión génica y la función celular control.

Sin embargo, en una serie de enfermedades humanas, incluyendo el cáncer, vías de señalización celular puede ir mal. Sin la información correcta que se abre paso en el núcleo, la expresión del gen se altera, a menudo con consecuencias desastrosas.

Aunque los investigadores han entendido desde hace tiempo la importancia de estas vías de señalización, el mecanismo a través del cual afecta realmente a la expresión del gen había sido clara. En una investigación publicada esta semana en la revista Cell, los científicos del laboratorio del Instituto Whitehead miembro Richard Young describen cómo una proteína que actúa como mensajero, llevando un mensaje de un receptor en la superficie celular de un factor de transcripción principal en el ADN de la célula. El servicio de mensajería entonces adapta expresión de genes relacionados con factores de transcripción maestro.




El descubrimiento arroja nueva luz sobre la relación entre las vías de señalización, la expresión génica, la función celular y la enfermedad -, al mismo tiempo revelan posibles objetivos para la intervención terapéutica y los nuevos enfoques para la reprogramación de las neuronas o células productoras de beta insulina para el tratamiento de daño a los nervios o la diabetes.

"Es un concepto amplio que la simplificación es la clave para entender cómo todo el sistema humano y cómo el genoma responde al mundo que nos rodea - que cada vía de señalización tiene una molécula de señalización que se abre camino a la de tipo de células específicas factor de transcripción maestro ", dice Young, quien también es profesor de biología en el MIT. "Esta idea nos permite pensar con claridad acerca de lo que va mal en la enfermedad y la forma en que potencialmente puede tratar a las personas mediante la modificación de estas vías de señalización."

Para desmenuzar cómo las vías de señalización modulan la expresión génica, Alan Mullen, quien es el primer autor del artículo y una célula científico de laboratorio joven que visita, analizó el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) vía de señalización en diferentes tipos de células de ratón y humanos. En ambos células en el desarrollo y maduro, la vía de TGF-beta está implicado en muchas actividades celulares, incluyendo la especialización, la homeostasis, y la muerte programada. Sin embargo, las versiones dañadas de la vía de señalización de TGF-beta se encuentran con frecuencia en las células cancerosas, permitiendo que las células cancerosas proliferen y escapar de la muerte celular programada normal.

Mullen sabía que cuando el receptor de ruta de la señalización de TGF-beta es provocada por un cambio ambiental, activa la proteína SMAD3, la cual los mensajeros de alguna manera mensaje del receptor al ADN de la célula. Las investigaciones anteriores habían sugerido que SMAD3 puede interactuar con cientos de diferentes factores de transcripción para obtener el entorno de entrada respuesta deseada.

Buscando las células madre embrionarias, músculo, y algunas células del sistema inmune, Mullen encontró que una vez dentro del núcleo, el SMAD3 activado se deposita sobre el ADN adyacente a un factor de transcripción principal, el interruptor principal que convierte genes específico para cada tipo de célula o apagado. En las células madre embrionarias, SMAD3 está ubicado cerca del factor de transcripción Oct4 maestro.

"Nos quedamos muy sorprendidos cuando nos fijamos en los datos, ya que SMAD3 no desplegó con muchos factores de transcripción diferentes. En cambio, parecía estar siguiendo Oct4, que es uno de los factores de transcripción que determina el estado de las células madre embrionarias" Mullen dice. "Los factores de transcripción maestro se expresan en niveles muy altos y dominan la máquina de la transcripción, porque hay tanto de estos factores."

En las células musculares y las células del sistema inmune específicamente, Mullen obtuvo resultados similares. SMAD3 atados solamente a la DNA junto a factores de la transcripción PU.1 maestro y MYOD1 respectivamente. Una vez asociado con SMAD3, factores de transcripción regulan la expresión de genes cerca Master.

El trabajo de Mullen indica que una señal de un camino de señalización puede interactuar con varios factores de transcripción maestro en diferentes tipos de células, lo que explica por qué la misma señal puede tener diferentes efectos en diferentes tipos de células. Y la señal interactúa con sólo uno o algunos factores de transcripción maestro en cada tipo de célula - no cientos de factores de transcripción.

La investigación relacionada con el joven investigador postdoctoral Lee Lawton y el estudiante graduado Zi Peng Fan, que ha colaborado con el laboratorio de Leonard Zon en el Hospital de Niños de Boston, dijo que los resultados de Mullen. En un artículo en la misma edición de la célula, el trabajo en equipo con la maduración de las células de la sangre indica que el BMP y vías de señalización Wnt utilizando las respectivas moléculas señal a lo largo del proceso de maduración de la sangre, sino que señala diversos factores objetivos de maestro Transcripción basada en fase de este proceso de las células.

El trabajo de Mullen fue apoyado por becas de la Asociación Americana de Gastroenterología, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR).

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