Extracción desordenada regiones de proteínas explica cómo cambiaformas coágulos de sangre

Admin Abril 4, 2016 / 06:12:21 Salud 0 15

Enrico Di Cera, MD, presidente del departamento de Edward A. Doisy de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Saint Louis, estudió la trombina, una proteína clave de la vitamina K dependientes de la coagulación de la sangre, y su factor de protrombina precursor inactivo (coágulos o II).

"La protrombina es esencial para la vida y es el factor de coagulación más importante", dijo Cera. "Estamos orgullosos de anunciar que nuestro laboratorio aquí en SLU ha conseguido finalmente cristalizar la protrombina por primera vez."




Coagulación de la sangre se ha asegurado siempre nuestra supervivencia, detener la pérdida de sangre después de una lesión. Sin embargo, cuando se activa en las circunstancias equivocadas, la coagulación puede conducir a condiciones debilitantes o mortales como un ataque al corazón, derrame cerebral o trombosis venosa profunda.

Antes de la trombina se activa, se circula por la sangre en una forma inactiva (zimógeno) llamado protrombina. Cuando es necesario la enzima activa (después de una lesión vascular, por ejemplo), la cascada de coagulación se inicia y la protrombina se convierte en trombina enzima activa que provoca la coagulación de la sangre.

Cristalografía de rayos X es una herramienta en la caja de herramientas de los científicos a entender los procesos a nivel molecular. Ofrece una manera de obtener una "instantánea" de la estructura de una proteína. En esta técnica, los científicos crecen los cristales de la proteína que quieren estudiar, tiro de rayos X a ellos y registrar los datos en la forma en que los rayos se dispersan de los cristales. A continuación, utilice programas de computadora para crear una imagen de la proteína en base a estos datos.

Una vez que los científicos pueden mostrar la estructura tridimensional de una molécula, pueden comenzar a reconstruir la forma en que las funciones de las proteínas e interactúa con otras moléculas en el cuerpo, o con medicamentos.

El año pasado, la cera y sus colegas publicaron la primera estructura de la protrombina. Esta primera estructura carecía de un dominio responsable de la interacción con las membranas y ciertas secciones no han sido identificados mediante el análisis de rayos x. Aunque los científicos han sido capaces de cristalizar la proteína, hubo regiones desordenadas en la estructura que ellos no podían ver.

Protrombina interior hay dos dominios kringle conectados por una región "linker" que tiene intrigado a los investigadores SLU debido a su trastorno intrínseca (secciones de una proteína a partir del nombre del bucle Scandinavian pastelería).

"Hemos eliminado este enlazador y cristales crecidos en unos pocos días en lugar de meses, revelando por primera vez toda la arquitectura de la protrombina," dicha cera.

Además de esta notable descubrimiento, cera y colegas encontraron que la versión delecionada de la protrombina a trombina se activa mucho más rápido de protrombina intacto. La estructura desordenada sin el enlazador es, de hecho, optimizado para la conversión de la trombina y revela información clave en el mecanismo de activación de la protrombina.

Durante más de cuatro décadas, los científicos han tratado de cristalizar protrombina, pero sin éxito.

"Me tomó casi dos años para descubrir que el desordenado enlazador fue la clave", dijo Di Cera. "Finalmente, la protrombina reveló sus secretos, y que el mecanismo molecular de una reacción clave de la coagulación de la sangre, finalmente, se vuelve susceptible a diseño racional de fármacos para la intervención terapéutica."

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