Las enfermedades raras, neurodegenerativas relacionadas con el problema común de la infancia en la reparación del ADN

Admin Mayo 9, 2016 / 11:29:47 Salud 0 40

Científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude Children estudiaron dos trastornos de la infancia neurodegenerativas hereditarias raras han identificado una nueva, tal vez una fuente común de daños en el ADN que pueden desempeñar un papel en otras enfermedades neurodegenerativas, cáncer y envejecimiento. Los hallazgos aparecen en la edición actual de la revista científica Nature Neuroscience.

Los investigadores han demostrado por primera vez que una enzima necesaria para el funcionamiento normal del ADN causando daño del ADN en el cerebro en desarrollo. La molécula de ADN está presente en casi todas las células que lleva las instrucciones necesarias para el montaje y mantenimiento de la vida.

La enzima topoisomerasa 1 (TOP1). Normalmente, las obras ataque Top1 temporalmente y formando una molécula de corta vida llamado un complejo Top1 split (Top1cc). Top1ccs causa interrupciones reversibles en una cadena de doble hundidos molécula de ADN. Que impulsa ADN para relajarse en parte, permitiendo que las células tengan acceso a la molécula de ADN, en preparación para la división celular o para iniciar la producción de las proteínas que hacen que el trabajo de las células.




Varios factores, como los radicales libres que son un subproducto del metabolismo del oxígeno, causando Top1ccs quedar atrapado en el ADN y se acumulan en las células. Este estudio, sin embargo, es la primera para conectar la acumulación a la enfermedad. Los resultados también amplían el conocimiento científico de los mecanismos que mantienen la salud del cerebro.

Los investigadores hicieron la conexión entre el daño del ADN y la acumulación de problemas Top1cc estudiar la reparación del ADN en rara neurodegenerativa ataxia telangiectasia enfermedad (AT) y la ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal 1 (SCAN1). Ambas enfermedades que implican dificultad para caminar progresiva y otros movimientos. Este estudio mostró que AT y SCAN1 también comparten Top1ccs acumulación como un mecanismo común de daño en el ADN. AT está asociada con una gama de otros problemas de salud, incluyendo un mayor riesgo de leucemia, linfoma y otros cánceres.

"Estamos trabajando para entender cómo esta fuente recientemente reconocida por el daño del ADN puede contribuir al desarrollo de cáncer o daño en el ADN relacionado con la edad en el cerebro que se asocia con las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer", dijo el co- correspondiente autor Peter McKinnon, Ph .D., miembro del Departamento de Genética de St. Jude. El co-autor correspondiente es Sachin Katyal, Ph.D., Universidad de Departamento de Farmacología y Terapéutica de Manitoba y el primero de St. Jude.

AT y SCAN1 son causados ​​por mutaciones en varias enzimas implicadas en la reparación del ADN. Las mutaciones en la cabeza proteína ATM para A-T. Las alteraciones en Tdp1 proteína debido SCAN1.

Trabajando en las células nerviosas a crecer en el laboratorio y en el sistema nervioso de los ratones especialmente criados, los investigadores han demostrado por primera vez que la ATM y el trabajo Tdp1 cooperativamente para reparar roturas en el ADN. Los científicos también demostraron cómo las proteínas lograr la tarea.

Los resultados revelaron un nuevo papel para ATM en la reparación de ADN de hebras simples. Hasta este estudio, ATM estaba relacionada con la reparación del ADN de doble cadena. ATM también se conoce para trabajar exclusivamente como una proteína quinasa. Las quinasas son enzimas que utilizan productos químicos llamados grupos fosfato para regular otras proteínas.

Los científicos han informado de que cuando están atrapados funciones Top1ccs ATM como una proteína quinasa y alerta celular al daño del ADN. Pero los investigadores encontraron ATM sirve también un papel más directo marcando los Top1ccs atrapados por la degradación de la proteína de las células complejas usan para deshacerse de proteínas o innecesaria dañadas. ATM a cabo esta tarea mediante la promoción de la incorporación de ciertas proteínas, llamadas ubiquitina y SUMO a la Top1cc superficie.

Tdp1 luego completa el proceso de reparación del ADN para romper enlaces químicos que conecte ADN Top1.

Los ratones que carecen tanto de cajero automático o Tdp1 sobrevivieron con la función neurológica aparentemente normal. Pero en comparación con los ratones normales, los animales dispersado o proteína tenido altos niveles de Top1cc. Estos niveles fuerte aumento durante los periodos de rápido desarrollo del cerebro y en respuesta a la radiación, la oxidación, y otros factores conocidos para causar roturas en el ADN.

Cuando los investigadores eliminaron tanto ATM y Tdp1, la acumulación de Top1cc aumentó sustancialmente al igual que una forma de muerte celular programada llamada apoptosis. Los investigadores han informado de que la apoptosis se concentra en el cerebro en desarrollo y de los ratones sobrevivió el nacimiento. McKinnon dijo que los resultados se suman a la evidencia de que el cerebro es especialmente sensible al daño del ADN.

Luego, los investigadores utilizaron el topotecan medicamento contra el cáncer de vincular los niveles altos de Top1cc a la muerte celular y otros problemas observados en los ratones que carecen de cajeros automáticos y Tdp1. Obras de topotecan atrapando Top1ccs en las células cancerosas, lo que resulta en daños en el ADN que desencadena la apoptosis. Los investigadores han demostrado que el impacto de Top1cc acumulación fue sorprendentemente similar si la causa era topotecan o pérdida de Atm y Tdp1.

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