Proteína determina la resistencia insospechada para el Tratamiento del Cáncer de Mama

Admin Junio 8, 2016 / 19:21:30 Salud 0 16

Un enfoque de investigación innovadora ha identificado una proteína previamente insospechada como un jugador clave en la resistencia a las formas particulares de la terapia para el cáncer de mama. El estudio avanza significativamente la comprensión de la respuesta molecular de las terapias de cáncer de mama que se dirigen a la señalización de estrógenos.

La mayoría de los cánceres de mama expresan receptores de estrógenos y la señalización dependiente de estrógenos. Los fármacos que afectan a esta característica, como el tamoxifeno, han tenido un impacto significativo en la terapia del cáncer de mama interfiere con la capacidad del estrógeno para activar su receptor y, por lo tanto, limita la proliferación celular.

Sin embargo, aunque ampliamente utilizado, la eficacia de tamoxifeno está profundamente limitado por el desarrollo de resistencia a los medicamentos. "Todos los pacientes con enfermedad metastásica y 40% de los pacientes con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno eventual recaída de la enfermedad resistentes a tamoxifeno", explica el autor principal, el profesor Alan Ashworth, del Centro de Investigación Breakthrough Breast Cancer en el ' Instituto de Investigación del Cáncer en Londres, Inglaterra.




Para desarrollar una mejor comprensión de los eventos moleculares que contribuyen al desarrollo de la resistencia al tratamiento, el profesor Ashworth, el Dr. Christopher J. señor y sus colegas usaron un sofisticado método de cribado y altamente selectivo RNAi pérdida de la función para identificar los genes que cuando silenciada, causar resistencia a tamoxifeno. Los investigadores identificaron quinasas dependientes de ciclina 10 (CDK10) como un componente clave de la respuesta al tratamiento con tamoxifeno y otras terapias que se dirigen a la señalización de los estrógenos.

El examen de las moléculas de señalización corriente abajo de CDK10 llevó a los autores a proponer que CDK10 normalmente reprime la ETS2 factor de transcripción y que la pérdida de los resultados de expresión en el alivio de la represión CDK10 ETS2 y aumenta c-RAF transcripción. Enhanced c-Raf resultados de la activación de la activación de la MAP quinasa y aumento de la expresión de ciclina D1, tanto previamente vinculados a la resistencia a tamoxifeno. En conjunto, estos eventos se conectan tamoxifeno con una pérdida de la dependencia de señalización de estrógenos.

Es importante destacar que los investigadores también encontraron que en los pacientes tratados con tamoxifeno, resistencia a los medicamentos se produjo significativamente más temprano en pacientes con tumores que expresan bajos niveles de CDK10. Además, la metilación de la CDK10 gen también se correlacionó con la resistencia. La metilación de genes está bien establecido como un medio para la expresión génica puede ser controlada y sugiere un mecanismo que puede desactivar la expresión CDK10 en las células tumorales.

"La resistencia a fármacos es un problema serio para las mujeres con cáncer de mama. Y 'devastador para un paciente para ver su regreso del cáncer debido a la resistencia, sobre todo después de soportar un largo curso de tratamiento y después de un largo período de remisión. A través de este trabajo, se han identificado algunos de los factores que controlan este efecto y en el futuro podamos ser capaces de utilizar esta información para decidir qué tratamiento dar a los pacientes a evitar la resistencia ", dijo el profesor Ashworth.

El estudio completo está publicado por Cell Press en la edición de febrero de Cancer Cell.

Los investigadores son Elizabeth Iorns, El Centro de Investigación Breakthrough Breast Cancer, el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; Nicholas C. Turner, El Centro de Investigación Breakthrough Breast Cancer, el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; Richard Elliott, El Centro de Investigación Breakthrough Breast Cancer, el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; Nelofer Syed, El Centro de Investigación Breakthrough Breast Cancer, el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; Ornella Garrone, Departamento de Oncología Médica, Hospital de Santa Croce y Carle, Cuneo, Italia; Milena Gasco, Departamento de Oncología Médica, Hospital de Santa Croce y Carle, Cuneo, Italia; Andrew NJ Tutt, El Centro de Investigación Breakthrough Breast Cancer, el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; Breakthrough Breast Unidad de Investigación del Cáncer, Kings College London School de Medicina, Hospital Guy, Londres, Reino Unido; Tim Crook, El Centro de Investigación Breakthrough Breast Cancer, el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; Christopher J. señor, El Centro de Investigación Breakthrough Breast Cancer, el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; y Alan Ashworth, El Centro de Investigación Breakthrough Breast Cancer, el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido.

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