Proteína individual promueve la resistencia a los anti-estrógeno ampliamente utilizado

Admin Mayo 10, 2016 / 10:57:35 Salud 0 7

Los investigadores del Centro Oncológico Integral Lombardi de Georgetown han descubierto una molécula que dicen es un factor determinante de la resistencia a los anti-estrógeno utilizado para tratar o prevenir el cáncer de mama en mujeres con alto riesgo.

En el número de julio 1 de Investigación del Cáncer, los científicos dicen proteína regulada por glucosa 78 (GRP78), activado como células de mama se someten inducida por los agentes tamoxifeno y fulvestrant estrés, se apaga la apoptosis, una respuesta de muerte celular, y las luces autofagia. En la autofagia, las células "comen" y digiere componentes dentro de las células del cuerpo que han sido afectadas por las drogas, proporcionando así una explosión de los nutrientes necesarios para mantener la vida.

El hallazgo sugiere que un nuevo agente que inhibe GRP78 podría proporcionar una solución para las decenas de miles de mujeres que desarrollan resistencia a los anti-estrógenos. Mientras que más del 70 por ciento de los cánceres de mama expresan receptores de estrógenos que estimulan el crecimiento del cáncer, alrededor de un tercio de estos casos no se puede curar con las terapias que se dirigen al receptor.




"Desde GRP78 juega un papel tan importante en la resistencia a los medicamentos, sería de gran beneficio para el desarrollo de fármacos que se dirigen a esta proteína", dice el autor del estudio principal, Katherine Cook, Ph.D., un investigador postdoctoral en el laboratorio Robert Clarke, Ph.D., Doctor en Ciencias, profesor de oncología y Decano de Investigación de la Universidad de Georgetown Medical Center. Clarke es el autor principal del estudio.

Se añade que varios inhibidores de GRP78 ya se han desarrollado y ya se están probando, pero aún no en el nivel de los ensayos clínicos.

El estudio no sólo es el primero en mostrar que GRP78 es un regulador de la resistencia al tamoxifeno y fulvestrant, también es el primero en revelar el mecanismo por el cual GRP78 controla directamente la autofagia, dice Clarke.

"Debido a que los tumores con receptor de estrógeno positivo mama no responden, o responder inicialmente y el progreso de adquisición de resistencia a estos agentes, fue en gran parte desconocido," dice. "La novela de señalización que encontramos podría tener un fuerte impacto y traslacional traer un nuevo e importante perspectiva a la diafonía molecular entre el estrés celular, apoptosis, y la autofagia ".

Esta investigación es la continuación de una serie de estudios sobre la resistencia anti-estrógeno por Clarke, Cook y sus colaboradores en Georgetown.

Un artículo publicado 15 de marzo de Investigación del Cáncer, por ejemplo, descrito como un programa conocido como "respuesta de proteína no plegada" o UPR se activa en las células mamarias tratados con terapias una vez que estas células detectar el estrés. Esta respuesta se activa cuando hay una acumulación de proteínas desplegadas o plegadas incorrectamente dentro de la célula.

"Dado que los tumores con frecuencia crecen rápidamente, los tumores pueden no tener suficiente energía para doblar correctamente las proteínas en la orientación correcta. Estas proteínas mal plegadas se acumulan en la célula y provocan UPR", dice Cook. "En las células normales, la UPR es de protección y si los estímulos tiene una duración de un período prolongado de tiempo UPR se convierte en pro-muerte. Pero nos encontramos con tumores utilizando la UPR para promover la supervivencia."

En este estudio, los científicos se centraron en GRP78 como el principal regulador de la UPR, promoviendo así la resistencia a los anti-estrógenos. Lo hace mediante la prevención de las células estresadas para iniciar la muerte celular programada, y por la estimulación de la autofagia, que despeja las células de proteínas mal plegadas proporcionar alimento útil para la célula.

Cuando los científicos inhibieron GRP78 en las células resistentes anti-estrógeno, que promueven la muerte celular e inhiben la autofagia, resultando en un aumento en el número de células muertas.

También encontraron que GRP78 no juega un papel en el cáncer de mama que no responden a los anti-estrógeno, lo que indica que la resistencia inicial y la resistencia adquirida representan fenómeno biológico separado. "Esta observación es consistente con el concepto emergente de que la resistencia adquirida puede ser una respuesta adaptativa", dice Cook.

También se observa que la alta GRP78 encontrar en diferentes tipos de cáncer, además de cáncer de mama, y ​​la resistencia a varios tratamientos quimioterapéuticos diferentes.

"El principio básico se establece utilizando GRP78 para integrar las funciones celulares de la apoptosis y la autofagia plantea la pregunta provocadora que esta señalización puede ser ampliamente aplicable y son una importante respuesta al estrés", dice Cook.

Otros investigadores que contribuyeron a la investigación son Ayesha N. Shajahan Ph.D., Anni Wдrri Ph.D., Jin Lu MS, y Leena A. Hilakivi-Clarke Ph.D., del departamento de oncología en Georgetown Lombardi Centro Médico Integral . Los autores declaran que no tienen intereses financieros personales relacionados con el estudio. Esta investigación fue apoyada por el NCI otorga Clarke (R01-CA131465 y U54-CA149147). Cook fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH)/Instituto Nacional del Cáncer (NCI) beca de formación (5-T32-CA009686), y es un receptor de un Departamento de Defensa de mama Cancer Research Programa Postdoctoral Fellowship (BC112023).

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