Proteína sobreexpresada convierte cáncer de mama invasivo en la enfermedad invasiva

Admin Abril 4, 2016 / 10:39:57 Salud 0 16

El cáncer de mama activo, pero no invasivo está libre para vagar cáncer de mama invasivo cuando la proteína sobreexpresada se convierte en un tipo de célula diferente, los científicos informan de la Universidad del Centro Oncológico MD Anderson de Texas en 09 de septiembre de la revista Cancer Cell.

"Hemos descubierto un mecanismo molecular esencial para el paso de cáncer de mama mortal no invasiva en la enfermedad invasiva", dijo el autor principal Dihua Yu, MD, Ph.D., profesor en el Departamento de Oncología Molecular y Celular de MD Anderson.

La sobreexpresión de la proteína 14-3-3ζ (zeta) lanza una cascada molecular que elimina las limitaciones que se unen las células precancerosas juntos y mantenerlos en su lugar, convertirlas a partir de células epiteliales estacionarias a células mesenquimales como altamente móvil, Yu y sus colegas informe. Esta transición epitelio-mesenquimal (EMT) es reconocido como un paso crucial en la metástasis, la propagación del cáncer a órganos distantes que causa el 90 por ciento de todas las muertes por cáncer.




Los investigadores muestran que 14-3-3ζ equipos con oncoproteína ErbB2, también conocido como HER2, en un proceso de dos hit para convertir células mamarias normales las células tumorales invasoras.

Además de identificar este paso clave en la EMT, Yu observa los resultados también proporcionan:

  • Un biomarcador en 14-3-3ζ para identificar a los pacientes de alto riesgo para un tratamiento más agresivo antes de su cáncer de mama no invasivo se convierte en enfermedad invasiva.
  • Nuevas dianas terapéuticas entre los componentes de la vía molecular lanzado por 14-3-3ζ. Algunos medicamentos que ya apuntan a estos objetivos, dijo Yu.
  • Una solución a un misterio desconcertante acerca de cómo un subconjunto de cáncer de mama no invasivo con excesiva presencia de un ErbB2/HER2 en cáncer de mama invasivo.

Yu y sus colegas mostraron que previamente 14-3-3ζ se sobreexpresa en muchos otros tipos de cáncer, como el de pulmón, el hígado, el útero, el cáncer de estómago. "Nuestros hallazgos pueden tener implicaciones más amplias sobre el mecanismo de invasión y metástasis en otros tipos de cáncer", dijo Yu.

Células de cáncer de descompresión

El equipo se dispuso a abordar un rompecabezas de larga data, dijo Yu. ErbB2, una oncoproteína que promueve la metástasis, se sobreexpresa en el 50-60 por ciento de cáncer de mama invasivo conocido como carcinoma ductal in situ (DCIS). Sin embargo, la misma proteína se sobreexpresa en sólo el 25 por ciento de los cánceres de mama invasivos, lo que parecía contrario a la intuición.

En una serie de experimentos de laboratorio, Yu y sus colegas mostraron que la sobreexpresión de ErbB2 acompañada por la sobreexpresión de 14-3-3ζ puede cambiar DCIS en cáncer de mama invasivo. Esto sólo ocurre en aproximadamente la mitad de ErbB2-overexpressing DCIS, encontró el equipo, explicando el rompecabezas numérico.

La sobreexpresión de ErbB2 convierte a las células normales conducto de la mama en células anormales que se reproducen rápidamente, que son capaces de moverse, y resistir la muerte celular programada que normalmente mata a las células aberrantes. ¿Qué impide que estas células DCIS se convierta en invasiva, Yu dijo, es que están pegadas entre sí con el fin de la bisagra de la superficie celular proteína E-cadherina, una característica conocida como la adhesión célula-célula.

"La sobreexpresión de 14-3-3ζ es el catalizador de una vía molecular que despoja a la E-cadherina de las células, el establecimiento de las células sueltas entre sí", dijo Yu. Estas células cambian la apariencia de las células del conducto de mama normales contundentes a una estrecha forma de huso característica de una célula mesenquimal similares.

Doble sobreexpresión reduce los tiempos de supervivencia

Las células epiteliales se alinean un órgano o sus cavidades y son generalmente inmóvil. Las células mesenquimales son móviles y pueden diferenciarse en muchos tipos de células diferentes, por ejemplo, para reparar lesiones. Transición epitelial-mesenquimal se conoce para reprimir E-cadherina, disminuir la adhesión célula-célula y aumentar la capacidad de una célula para moverse. Se estima que alrededor del 80 por ciento de todos los tumores sólidos son carcinomas, tumores de tejido epitelial.

Los ratones inyectados con una línea celular de cáncer de mama con ambas proteínas sobreexpresados ​​tenían tres veces la metástasis en ratones con una línea de células de cáncer de control.

Los investigadores examinaron 107 casos de cáncer de mama invasivo y encontraron que 23 de los tumores sobreexpresa ambas proteínas. Los pacientes también fueron tiempos de supervivencia significativamente más cortos debido a las muertes relacionadas a metástasis que aquellos cuyos tumores expresado una o ninguna de las proteínas.

Sobreexpresa 14-3-3ζ, el equipo mostró, interactúa con y estabiliza la proteína del receptor TβR1, que activa Smad2/3 y se mueve en el núcleo celular, donde a su vez aumenta la expresión de ZFHX1B, que luego reprime la expresión de proteína de adhesión E-cadherina.

Yu dijo que será muy difícil de abordar 14-3-3ζ medicamentos, ya que también regula otras proteínas importantes en los procesos celulares normales. Los componentes de nivel inferior, como TβR1 se pueden dirigir con medicamentos que están en ensayos clínicos.

La investigación fue financiada por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer, el Departamento de Defensa Centro de Excelencia de subvención y un Premio sinérgico, un Susan G. Komen Breast Cancer Fundación Promise Grant y el Programa de Jubileo de Oro de la Real Fundación para la Investigación en Tailandia.

Los coautores son primer autor con Yu Jing Lu, Ph.D., Hua Guo, MD, Warapen Treekitkammongkol, Ph.D., Ping Li, Zhang Jian, Ph.D., Bin Shi, Ph.D., Zhou Xiaoyan , MD, Ph.D., Tongzhen Chen, MD, y Mien-Chie Hung, Ph.D., todos del Departamento de Oncología Molecular y Celular; Hung también se asocia con el Hospital de la Universidad Médica de China, Taiwán; Paul Chiao, Ph.D., del Departamento de Oncología Quirúrgica del MD Anderson; Ayesegui Sahin, MD, del Departamento de Patología del MD Anderson; Chen Ling del Grupo de Oncología Molecular de la Universidad McGill en Montreal Centro de Salud; Xinhua Feng, Ph.D., del Departamento de Biología Molecular y Celular, Baylor College of Medicine; y Victoria Seewaldt, MD, del Departamento de Medicina de la Universidad de Duke.

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