Regulación de defecto de células madre puede contribuir a déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down

Admin Abril 16, 2016 / 04:17:40 Salud 0 9

Dificultades y físicos que afectan a las personas con síndrome de Down pueden deberse, al menos en parte, el aprendizaje, a una regulación defectuosa de las células madre en todo el cuerpo, de acuerdo con investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. Los defectos de crecimiento de células madre y la auto-renovación observado por los investigadores pueden ser mitigados mediante la reducción de la expresión de un único gen en el cromosoma 21, que encontraron.

El descubrimiento marca la primera vez que el síndrome de Down se ha vinculado a las células madre, y soluciona algunos misterios de larga data sobre el trastorno. Aunque el gen, llamado Usp16, es poco probable que sea el único contribuyente a la enfermedad, el hallazgo plantea la posibilidad de una terapia basada en la reducción de su expresión.




"Parece que hay defectos en las células madre en todos los tejidos que probamos, incluyendo el cerebro," dijo Michael Clarke, MD, de Stanford Karel H. y N. Avicia Beekhuis profesor de Biología del Cáncer. Los investigadores llevaron a cabo sus estudios en ratón y células humanas. "Creemos Usp16 sobreexpresión es una importante contribución a los déficits neurológicos observados en el síndrome de Down".

Clarke es el autor principal de la investigación, publicada el 11 de septiembre en la Naturaleza. Erudito postdoctoral Maddalena Adorno, PhD, es el autor principal.

"Conceptualmente, este estudio sugiere que las estrategias de drogas basado en reducir la tasa de utilización de células madre podría tener profundos efectos en la función cognitiva, el envejecimiento y el riesgo para la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down" dijo el coautor Craig Garner, PhD, quien es el co-director del Centro de Stanford para la Investigación y Tratamiento del síndrome de Down y profesor de psiquiatría y ciencias conductuales

El síndrome de Down, que es causada por una copia extra del cromosoma 21, que afecta a cerca de 400.000 personas en los Estados Unidos y seis millones en todo el mundo. Causa problemas físicos y cognitivos. Mientras que muchos de los problemas físicos, como la vulnerabilidad a los problemas del corazón, ahora pueden ser tratados, no hay tratamiento para la función cognitiva pobre.

Los resultados del nuevo estudio sugieren respuestas a los muchos misterios de la condición de larga data, incluyendo por qué las personas con síndrome de Down parecen envejecer más rápido y muestran la enfermedad de Alzheimer precoz.

"Este estudio es el primero en proporcionar una posible explicación para estas tendencias", dijo Garner. El hecho de que las personas con síndrome de Down tienen tres copias del cromosoma 21 y el gen Usp16 "acelera la velocidad a la que las células madre se utilizan durante el desarrollo temprano, lo que probablemente drena tallo células piscinas y compromete la regeneración de tejidos en los adultos con síndrome de Down. Como resultado, sus cerebros envejecen más rápidamente y son susceptibles a enfermedades neurodegenerativas de aparición temprana ".

Los investigadores no limitan sus estudios de ratones de laboratorio. También estudiaron el efecto de Usp16 sobreexpresión en células humanas. Adorno y sus colegas en el laboratorio del coautor Samuel Cheshier, MD, profesor asistente de neurocirugía, señalaron que la presencia de un exceso de Usp16 causó células de la piel de las personas no afectadas a crecer más lentamente. Además, las células progenitoras neuronales (las fábricas celulares autorrenovación responsable del desarrollo y mantenimiento de muchos tipos de células del cerebro) eran menos capaces de formar bolas de células llamadas neuroesferas - una prueba de laboratorio que refleja el número y la solidez de las células madre nerviosas en una cultura. Por el contrario, la reducción de la expresión Usp16 en las células progenitoras de la piel y los nervios de las personas con síndrome de Down son células, que normalmente proliferan lentamente, para la asunción de los patrones normales de crecimiento permitido.

"Este gen es procesos que son fundamentales para el envejecimiento en ratones y seres humanos regula claramente", dijo Clarke, "y las células madre se ve gravemente comprometida. Reducir expresión Usp16 da unas células ahorrar en todo madre únicas. El hecho de que también está involucrada en este trastorno destaca lo importante que son las células madre humanas a nuestro bienestar ".

Adorno y Clarke no se propusieron estudiar el síndrome. Las investigaciones anteriores Clarke se ha centrado en cómo las células madre normales y las células madre del cáncer se regeneran, y Adorno fue en busca de genes que podrían inhibir una vía molecular específico involucrado en la auto-renovación de estas células. La comprensión de cómo las células madre normales regeneran podría ayudar a reparar los tejidos y órganos dañados por la enfermedad, y entender cómo se mantienen las células madre del cáncer podría ayudar a explicar por qué son particularmente resistentes a la quimioterapia o la radioterapia - a menudo resulta en una recaída paciente después del tratamiento aparentemente exitosa. Usp16 parecía encajar el proyecto de ley; juega un papel vital en un proceso de auto-renovación previamente identificado por Clarke y sus colegas.

Pero Adorno y Clarke pronto se dio cuenta de que tenía Usp16 otra propiedad interesante: en los seres humanos, se encuentra en el cromosoma 21.

Se volvieron a Garner y Cheshier para ayudarles a evaluar una posible relación con el síndrome de Down. Garner suministra dos cepas de ratones utilizados para estudiar la condición. Uno, Ts65Dn, tiene tres copias de 132 genes en el cromosoma 21 humano - incluyendo Usp16. El segundo, Ts1Cje, tiene tres copias del cromosoma 79 genes, pero sólo dos copias de Usp16. Aunque ambos ratones muestran algunos de los síntomas del trastorno, imita Ts65Dn más de cerca la estructura craneofacial y dificultades de aprendizaje y la memoria en los seres humanos que sufren.

Colegas en el laboratorio Cheshier encontraron que las células madre neurales de los ratones más afectados Ts65Dn eran menos capaces de auto-renovarse y crecer normalmente las células de ratones que eran Ts1Cje. La reducción de la expresión en las células de ratones Usp16 Ts65Dn a los niveles normales más en gran parte a corregir estos defectos funcionales.

"Hemos demostrado que las células madre del sistema nervioso central en el síndrome de Down ratones eran defectuosos en su capacidad de auto-renovación. - El proceso por el que las células madre son regenerados en el bloque de la división celular Usp16 expresión en estas células restauradas esta capacidad," él dijo Cheshier. "Esperamos que en el futuro que la corrección de este defecto Usp16 puede conducir a terapias que mejoran los defectos del sistema nervioso central se observa en pacientes con síndrome de Down".

Por último, los investigadores crearon una nueva cepa de ratones Ts65Dn-derivados en los que uno de los tres ejemplares de Usp16 sido cambiado. Este nivel de expresión normalizado del gen, sin afectar a la sobreexpresión de otros genes 131 se triplicó en estos ratones. Células progenitoras neurales de estos ratones eran tan capaces como las células normales para formar neuroesferas. Los investigadores están ahora continúan sus estudios de estos ratones.

"Estamos muy interesados ​​en aprender cómo otros genes en esta región cromosómica pueden dificultar la renovación de las células madre", dijo Clarke. "También queremos entender cómo podemos salvar el defecto neurológico normalizar la expresión de Usp16 en este modelo de ratón. ¿Cómo se compara a lo que ocurre en los seres humanos? Estamos seguros de que juegue algún papel significativo."

Otros investigadores de Stanford que participan en los trabajos son académicos posdoctorales Sikandar Shaheen, PhD, Angera Kuo, PhD, y Mark Cuarto, PhD; investigador senior Siddhartha Mitra, PhD; estudiantes de posgrado Benedetta Robilant y Youcef Ouadah; Instituto de California para la Medicina Regenerativa pasante Verónica Haro-Acosta; técnico de ciencias de la vida Jacqueline Rodríguez; director del laboratorio Dalong Qian; y profesor de cirugía cardiotorácica y pediatría Vadiyala Reddy, MD.

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