Supresor tumoral tira una doble función como Reprogramación Watchdog

Admin Mayo 3, 2016 / 14:05:53 Salud 0 15

Aunque los científicos han aprendido cómo reprogramar células humanas adultas, como las células de la piel en las llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), la eficiencia de la reprogramación sigue siendo lamentablemente baja. El estudio Salk, publicado en el 09 de agosto antelación edición en línea de la naturaleza, da una nueva visión de por qué sólo unas pocas células de muchos pueden ser persuadidos a hacer retroceder el reloj.

"Incluso si fuéramos capaces de reprogramar células especializadas por un tiempo", no había nada sabe acerca de los mecanismos de control que impidan que ocurra de manera espontánea en el cuerpo y por qué era tan difícil de cambiar su destino en una placa de Petri ", dice Juan-Carlos Izpisъa Belmonte, Ph.D., profesores del Laboratorio de Expresión Genética, que trabajó estrechamente con Geoffrey M. Wahl, Ph.D., también profesor en el Laboratorio de la expresión génica.




Sus hallazgos llevar la tecnología iPS un paso más cerca de cumplir su promesa como fuente de células madre específicas para el paciente, sino también obligar a los científicos a repensar el desarrollo del cáncer.

"Había una idea de diez años que el cáncer surge a través de la de-diferenciación de células totalmente comprometidos y especializados, pero al final se descartó en favor de la teoría actualmente de moda de las células madre del cáncer", dice Wahl . "Ahora, sabemos que p53 previene la desdiferenciación, creo que es tiempo de reconsiderar la posibilidad de que la reprogramación juega un papel en el desarrollo del cáncer porque las células tumorales pierden casi toda la función de p53 en una forma u otra. "

Como transición embriones de mamíferos a través de una serie de etapas de desarrollo, las opciones de las células madre embrionarias, que gozan de perspectivas casi ilimitadas, se limitan progresivamente hasta que, finalmente, dar lugar a cerca de 200 tipos de células que componen nuestro organismo y en generalmente no tienen la oportunidad de volver a una fase menos especializado.

Aunque la diferenciación es generalmente irreversible, los científicos han desarrollado varios métodos para superar la resistencia de las células a ser reprogramado. La tecnología más utilizada consiste en la expresión forzada de cuatro factores de transcripción-Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc en células adultas plenamente comprometidos.

"Desafortunadamente, Klf4 y c-Myc son oncogenes y añadiendo las lleva el riesgo de inducir el cáncer", dice Belmonte. Sin embargo, a pesar del impulso adicional proporcionado por esos poderosos oncogenes, sólo una pequeña fracción transmogrifies en iPS que se ven y actúan como células madre embrionarias, lo que lleva a la pregunta de si Belmonte lo que estaban haciendo para llegar a las células a reprogramar indujo una respuesta que se detuvo células crezcan?

Una conversación con su vecino, experto en cáncer de Wahl proporcionó algunas nuevas ideas que podrían ser probados en el laboratorio. "Normalmente, las células no reprograman así que debe haber un mecanismo que impide", dice Wahl. "Sabíamos que el c-Myc y algunos de los otros genes que son necesarios para la reprogramación activar el supresor de tumores p53 y nos preguntó si tenía alguna parte."

Y de hecho, los experimentos de los investigadores postdoctorales y co-primeros autores Teruhisa Kawamura, Ph.D., y Jotaro Suzuki, Ph.D., revelaron que la adición de factores de reprogramación c-Myc y Klf4, solo o en diversas combinaciones activado ruta p53. Como primera respuesta, el supresor tumoral p53 se llama a la acción cuando las células experimentan condiciones de estrés. Dependiendo de la situación, entonces p53 activa los genes que detienen la división celular para dar tiempo a la reparación o, cuando todos los intentos de rescate resultan inútiles, ordenar la célula que dejen de dividirse para siempre o suicidarse.

En las células carecen de p53 genéticamente, reprogramando la eficiencia era al menos 10 veces en comparación con las células control, demostrando que p53 desempeña claramente un importante papel en la oficina en células intentar restaurar un estado de vástago.

Debido iPSCs generadas con la dotación completa de factores de reprogramación corren el riesgo de convertir maligno, Belmonte y su equipo querían saber si las células de ratón que carecen de p53 podrían ser reprogramadas utilizando sólo dos factores, Oct4 y Sox2. Las células convierten fácilmente en células iPS y dieron lugar a, ratones sanos a término que eran capaces de reproducir la superación de la prueba final para que las células madre embrionarias pluripotentes.

"Esta colaboración exitosa es un gran ejemplo de lo que hace el Salk un lugar especial", dice Wahl. "Juan Carlos y yo hablamos todos los días y nos acercamos a la misma pregunta desde perspectivas muy diferentes. Él viene de un punto de vista de la biología del desarrollo, y que vienen del lado de cáncer, pero cuando ponen juntos pueden hacer una gran historia."

Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, otorga Tercel, Marató, el G. Harold y Leila Y. Mathers Fundación Caritativa y la Fundación Cellex.

Investigador que también ha contribuido a la labor incluye Yunyuan V. Wang, Ph.D. laboratorio Wahl, Sergio Menéndez, Ph.D., Laura Batlle Morera, Ph.D., y Ángel Raya, Ph.D., todo al Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, ​​España.

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