Técnica de terapia génica para los niños con trastorno inmunológico mejorado

Admin Mayo 10, 2016 / 10:59:29 Salud 0 12

Incluyendo la quimioterapia como tratamiento de acondicionamiento antes del tratamiento, los investigadores desarrollaron un método de terapia génica refinado que con seguridad y eficacia restaura el sistema inmunológico de los niños con una forma de inmunodeficiencia combinada severa (SCID), según un estudio publicado en línea el 11 de septiembre en La sangre, la revista de la Sociedad Americana de Hematología (ASH).

SCID es un grupo de enfermedades genéticas raras y condiciones debilitantes que afectan el desarrollo normal del sistema inmunológico en los bebés. Los niños con SCID son propensos a las infecciones que amenazan la vida graves dentro de los primeros meses de vida y no requieren tratamiento extensivo para la supervivencia más allá de la infancia.

(ADA) deficiencia de adenosina deaminasa, que representa alrededor del 15 por ciento de todos los casos de SCID, se desarrolla cuando una mutación genética prohíbe la producción de ADA, una enzima que descompone las moléculas tóxicas que pueden acumularse a niveles nocivos y matar a los linfocitos , glóbulos blancos especializados que ayudan a que el sistema inmunológico. En su ausencia, los niños con SCID-ADA deficientes carecen casi todos las defensas inmunitarias y su condición es casi siempre fatal dentro de dos años si no se trata. El tratamiento estándar para SCID por deficiencia de ADA es un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de un hermano o de un donante relacionado; Sin embargo, encontrar un donante adecuado puede ser difícil y trasplantes puede entrañar riesgos considerables. Un método de tratamiento alternativo, la terapia de reemplazo enzimático (TRE), implica inyecciones regulares de la enzima ADA para mantener el sistema inmunológico y puede ayudar a restaurar la función inmune; Sin embargo, los tratamientos son muy caros y dolorosos para los pacientes jóvenes y los efectos son a menudo sólo temporal.




Dadas las limitaciones de trasplante y ERT, en 1990, los investigadores han comenzado a estudiar la eficacia de la terapia génica para ADA-SCID deficiente. Ellos encontraron que podían funcionar de un gen mutado "correcta" añadiendo una copia sana en las células del cuerpo que ayudan a combatir enfermedades infecciosas. Desde entonces, se han producido avances significativos en la terapia génica para SCID, sin embargo, la terapia génica eficaz en pacientes con déficit de ADA-SCID fue visto sólo en un pequeño número de niños a causa de la dificultad de introducir un gen ADA saludable en las células madre la médula ósea y injertar estas células de nuevo en los pacientes.

"Aunque los pasos básicos de la terapia génica para pacientes con SCID se conocen desde hace un tiempo", todavía hay problemas técnicos y clínico y querían encontrar un protocolo de terapia génica optimizada para restaurar la inmunidad para los niños con ADA-SCID déficit ", dijo Fabio Candotti, MD, uno de los autores del estudio ancianos investigador, senior en Genética y Molecular Poder Biología del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud, y Presidente del Comité Científico de Inmunología y anfitrión Defensa ASH.

Para determinar si un enfoque de terapia génica fortaleció mejorar la inmunidad en los niños con SCID-ADA deficiente, los equipos del Dr. Candotti y Donald B. Kohn, MD, director del Programa de Medicina Human Gene en la Universidad de California, Los Angeles (UCLA), Profesor de Pediatría y de Microbiología, Inmunología y Genética Molecular, y un miembro de la Eli y Edythe Broad Center de Medicina Regenerativa y Investigación de Células Madre de la UCLA, realizó un estudio clínico de 10 pacientes con la enfermedad. Por primera vez, DRS. Candotti y Kohn y su equipo de investigadores compararon dos vectores retrovirales diferentes, MND-ADA y GCsapM-ADA, para transportar genes normales de la ADA en las células madre de la médula ósea de los pacientes jóvenes, así como dos planes de tratamiento diferentes en preparación para recibir la terapia génica. Después de la terapia, los investigadores encontraron que los más células madre de la médula ósea fueron marcados con el vector de MND-ADA, demostrando su superioridad sobre el vector GCsapM-ADA.

Los investigadores también intentaron determinar si la administración de una dosis baja de quimioterapia antes de la terapia génica, conocido como régimen de acondicionamiento previo al trasplante, eliminaría con éxito las células madre de la médula ósea de los pacientes jóvenes y hacer espacio para las células madre genéticamente correcta. En cuatro pacientes, la terapia génica se ha realizado sin quimioterapia, y pacientes permanecido ERT durante todo el procedimiento para evaluar la eficiencia de la ERT combinada con la terapia génica. Mientras que estos pacientes no tienen efectos negativos, pero también no han tenido un aumento significativo en los niveles de la enzima ADA. También mantuvieron bajo recuento absoluto de linfocitos (ALC) y la función del sistema inmunológico mínimo, lo que lleva a los investigadores a creer que la TRE puede debilitar el efecto de la terapia diluyendo el número de linfocitos corregidas genéticamente.

Los seis pacientes restantes fueron tratados con el busulfán medicamento de quimioterapia antes de la terapia génica y la ERT se interrumpió antes del procedimiento de terapia génica. Se observó un aumento significativo en ADA en los seis pacientes; la mitad de ellos permanecen fuera de la ERT con parciales de reconstitución inmune - hallazgos que apoyan los resultados de estudios anteriores en Italia y el Reino Unido con quimioterapia antes de la terapia génica y la ERT discontinuting. Mientras que el ALC de los seis pacientes se redujo drásticamente en los primeros meses debido a los efectos combinados de la administración busulfán y la retirada ERT, sus cuentas ha crecido de seis a 24 meses, aunque en los tres pacientes que permanecieron fuera de la ERT. Después de ajustar la dosis de la quimioterapia, los investigadores fueron capaces de determinar un nivel óptimo para mejorar la eficacia de las células de terapia génica corregidos con una toxicidad mínima.

Este estudio es el primero a las comparaciones de detalle de resultados para los pacientes con deficiencia de ADA SCID entre los tratados con la terapia génica que no han recibido antes del trasplante acondicionado, mientras continúa recibiendo ERT con los tratados con acondicionamiento previo al trasplante sin la administración ERT. Este estudio es también el primero para comparar dos vectores virales diferentes para entregar genes ADA normal en la médula ósea del paciente.

"Estamos muy contentos de que en este proceso hemos sido capaces de ver un beneficio en los pacientes después modificamos el protocolo", dijo el Dr. Kohn. "Los médicos que tratan SCID por deficiencia de ADA han tenido muy pocas opciones por mucho tiempo, y esperamos que esto les proporcionará un tratamiento eficiente y eficaz para esta enfermedad devastadora".

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