Un estudio revela una estructura de la molécula clave medicamentos cancelación responsables del cuerpo

Admin Marcha 20, 2016 / 17:01:15 Salud 0 6

CHAPEL HILL - Químicos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y GlaxoSmithKline fueron capaces de determinar la estructura de una molécula clave en el hígado responsable de metabolizar más del 60 por ciento de los medicamentos que se toman por los seres humanos.

La molécula, conocida como PXR, es el principal regulador de la proteína llamada citocromo P450-3A o CYP3A, que descompone las drogas, dicen los científicos. En otras palabras, como un interruptor eléctrico, PXR se enciende y apaga la maquinaria que metaboliza más de la mitad de todos los fármacos utilizados y por esta razón es de importancia crítica para la salud humana.

Interacciones que involucran el regulador molécula, científicamente conocido como receptor nuclear, han dado lugar a los llamados "niños hypericum" después de que el antidepresivo herbal no regulado causó la molécula render anticonceptivos orales ineficaces, los químicos dicen UNC. Interacciones similares han causado algunos medicamentos potentes para el SIDA y las drogas de trasplante a ser menos eficaz.




"Este trabajo se espera para convertirse en clínicamente importante porque las compañías farmacéuticas siempre han querido saber cómo el cuerpo humano reconoce sus medicamentos y los marca para la degradación", dijo el doctor Matthew R. Redinbo, profesor asistente de química en la UNC y miembro del Centro Integral del Cáncer Lineberger. "Nuestro trabajo proporciona la primera mirada cercana a cómo se logra esto."

Además, las causas interacción PXR fármaco-fármaco en humanos pueden ser peligrosas, dijo Redinbo. "Imagínese que usted está tomando anticonceptivos orales y, al mismo tiempo, la hierba de San Juan," dijo. "Y" sabe que un constituyente de hierba de San Juan, hiperforina, se une a PXR y encender CYP3A4, que luego rompe un montón de compuestos en el hígado, incluyendo los anticonceptivos. "

"Los ejemplos más mortífero de interacciones mediadas por PXR se han descrito, incluido el análisis de inmunosupresor ciclosporina y medicamentos contra el VIH indinavir. El uso de la estructura cristalina de PXR, podemos ser capaces de predecir los efectos y posiblemente prevenir este tipo de interacciones entre fármacos."

Un documento sobre el tema será publicado en línea por la revista Science, como parte de la página web de Science Express, 14 de junio (http://www.scienceexpress.org). Además Redinbo, autores incluyen UNC estudiante graduado Ryan E. Watkins y el Dr. Steven A. Kliewer, científico de GlaxoSmithKline. La mayoría de las interacciones en la biología son altamente específico en que una sustancia química que se une con alta selectividad de una molécula o receptor particular, dicha Redinbo.

"En contraste, PXR es muy promiscua, lo que significa que se une a docenas de fármacos y toxinas conocidas, incluyendo el antibiótico rifampicina, el medicamento contra el cáncer Taxol y la píldora del aborto cuestión RU-486", dijo. "Estos compuestos varían en forma y tamaño, pero todos PXR puede manejar."

Difracción y el equipo de estudios bioquímicos realizados revelaron que la estructura cristalina de PXR - ya sea solo o en combinación con SR12813 fármaco reductor del colesterol - contiene un bolsillo grande, lisa aparentemente capaz de acomodar esta gran variedad de compuestos. El medicamento para el colesterol SR12813 la reducción de, por ejemplo, puede adaptarse molécula de PXR en al menos tres maneras diferentes.

Mientras PXR es químicamente "promiscuo", también es extrañamente específica, el científico dijo UNC. Otros grupos han demostrado que mientras que PXR humano se une a muchos compuestos que amenazan los seres humanos, la versión de ratón de la molécula se une a un conjunto diferente de productos químicos que amenazan ratones.

"El hecho de que estas diferencias pueden reflejar los diferentes desafíos que enfrentan los ratones y hombres químicas durante la evolución", dijo Redinbo. "Hemos demostrado con nuestra estructura de cristal y otros estudios que sólo unos pocos grupos químicos a PXR son responsables de esta selectividad. Cambiando sólo cuatro aminoácidos en PXR ratón a los correspondientes residuos en la PXR humano, hemos sido capaces de 'humanizar' la PXR ratón receptor en su respuesta a ciertas sustancias químicas.

"Estos resultados nos ayudarán a identificar más y evitar interacciones peligrosas entre medicamentos en los seres humanos y para entender cómo se metabolizan y se eliminan las drogas."

Otros autores del artículo de Science son G. Bruce Sabiamente, Linda B. Moore, el Dr. John L. Collins, Dr. Millard H. Lambert, el Dr. Shawn P. Williams y el Dr. Timothy M. Willson, todo GlaxoSmithKline en Research Triangle Park, Carolina del Norte

La investigación fue apoyada por un Glaxo-UNC Colaboración Beca de Investigación, el Centro Integral del Cáncer de la UNC Lineberger y Burroughs Wellcome Premio de Carreras en las ciencias biomédicas Redinbo.

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